FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Los estrógenos endógenos son los principales responsables del desarrollo y mantenimiento del sistema reproductor femenino y de las características sexuales secundarias. Aunque los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas, el estradiol es el principal estrógeno humano intracelular y es sustancialmente más potente que sus metabolitos, la estrona y el estriol, a nivel de receptores.

La principal fuente de estrógenos en las mujeres adultas con ciclo normal es el folículo ovárico, que secreta de 70 a 500 mcg de estradiol diariamente, dependiendo de la fase del ciclo menstrual. Después de la menopausia, la mayoría de los estrógenos endógenos se producen por la conversión de la androstenediona, segregada por la corteza suprarrenal, en estrona por los tejidos periféricos. Por lo tanto, la estrona y su forma conjugada, el sulfato de estrona, son los estrógenos circulantes más abundantes en las mujeres posmenopáusicas.

Los estrógenos actúan a través de la unión a receptores nucleares en los tejidos que responden a los estrógenos. Hasta la fecha, se han identificado dos receptores de estrógenos. Estos varían en proporción de un tejido a otro.

Los estrógenos circulantes modulan la secreción hipofisaria de las gonadotropinas, la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante del folículo (FSH) mediante un mecanismo de retroalimentación negativa. Los estrógenos actúan para reducir los niveles elevados de estas hormonas que se observan en las mujeres posmenopáusicas.

Los compuestos progestágenos mejoran la diferenciación celular y generalmente se oponen a las acciones de los estrógenos disminuyendo los niveles de los receptores de estrógenos, aumentando el metabolismo local de los estrógenos a metabolitos menos activos o induciendo productos génicos que atenúan las respuestas celulares a los estrógenos. Las progestinas ejercen sus efectos en las células diana al unirse a receptores de progesterona específicos que interactúan con elementos de respuesta a la progesterona en los genes diana. Se han identificado receptores de progesterona en el aparato reproductor femenino, la mama, la hipófisis, el hipotálamo y el sistema nervioso central. Las progestinas producen cambios endometriales similares a los de la hormona natural progesterona.

Farmacocinética

Absorción

El estradiol se absorbe bien a través del tracto gastrointestinal. Tras la administración oral de estradiol y acetato de noretindrona en comprimidos, las concentraciones plasmáticas máximas de estradiol se alcanzan lentamente en un plazo de 5 a 8 horas.Cuando se administra por vía oral, el estradiol es ampliamente metabolizado (efecto de primer paso) por el sulfato de toestrona, con cantidades menores de otros estrógenos conjugados y no conjugados. Tras la administración oral, el acetato de noretindrona se absorbe rápidamente y se transforma en noretindrona. Se somete a un metabolismo de primer paso en el hígado y otros órganos entéricos, y alcanza una concentración plasmática máxima entre 0,5 y 1,5 horas después de la administración de comprimidos de estradiol y acetato de noretindrona. La biodisponibilidad oral de estradiol y noretindrona tras la administración de estradiol y acetato de noretindrona 1 mg/0,5 mgen comparación con una solución oral combinada es del 53% y del 100%, respectivamente.La administración de estradiol y acetato de noretindrona 1 mg/0,5 mg con alimentos no modificó la biodisponibilidad de estradiol, aunque se observaron aumentos en el AUC0-72 del19% y disminuciones en la Cmáx del 36% para la noretindrona.

Los parámetros farmacocinéticos del estradiol (E2), la estrona (E1) y la noretindrona (NET) tras la administración oral de 1 comprimido de estradiol y acetato de noretindrona de 1 mg/0,5 mg o de 2 comprimidos de estradiol y acetato de noretindrona de 0,5 mg/0,1 mg a mujeres posmenopáusicas sanas se resumen en la Tabla 1.

TABLA 1: PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS TRAS LA ADMINISTRACIÓN DE 1 COMPRIMIDO DE ESTRADIOL Y ACETATO DE NORETINDRONA 1 MG/0,5 MG O DE 2 COMPRIMIDOS DE ESTRADIOL Y ACETATO DE NORETINDRONA 0.5 MG/0,1 MG A MUJERES POSTMENOPÁUSICAS SANAS

	1 x Estradiol y acetato de noretindrona 1 mg/0.5 mg (n=24) Media* (%CV)†	2 x Acetato de Estradiol y Noretindrona 0,5 mg/0.1 mg (n=24) Media* (%CV)†
Estradiol‡ (E2)
AUC0-t (pg/mL*h)	766.5 (48)	697,3 (53)
Cmax (pg/mL)	26.8 (36)	26,5 (37)
tmáx (h): mediana (rango)	6,0 (0,5-16,0)	6,5 (0,5-16.0)
t½(h)§	14,0¶(29)	14,5# (27)
Estrona‡ (E1)
AUC0-t (pg/mL*h)	4469.1 (48)	4506,4 (44)
Cmáx (pg/mL)	195,5 (37)	199,5 (30)
tmáx (h): mediana (rango)	6.02 (1,0-9,0)	6,0 (2,0-9,0)
t½ (h)§	10,7 (44)Þ	11.8 (25)Þ
Noretindrona (NET)
AUC0-t (pg/mL*h)	21043 (41)	8407 (43)
Cmax (pg/mL)	5249.5 (47)	2375,4 (41)
tmáx (h) : mediana (rango)	0,7 (0,7-1,25)	0,8 (0,7-1,3)
t½ (h)	9,8 (32)β	11.4 (36)a
AUC = área bajo la curva, 0 – última muestra cuantificable,C = concentración plasmática máxima, t = tiempo a la concentración plasmática máxima, t ½= vida media * media geométrica †coeficiente de variación % geométrico ‡datos basales no ajustados §datos basales no ajustados ¶n=18 #n=16 Þn=13 βn=22 an=21

Después de la dosificación continua con una vez-diaria de estradiol y acetato de noretindrona 1 mg/0.5 mg, los niveles séricos de estradiol, estrona y noretindrona alcanzaron el estado estable en dos semanas con una acumulación del 33 al 47% por encima de los niveles tras la administración de una sola dosis.Los niveles circulantes no ajustados de E2, E1 y NET durante el tratamiento con estradiol y acetato de noretindrona 1 mg/0,5 mg en estado estable (dosificación a tiempo 0) se muestran en las figuras 1a y 1b.

Figura 1a: Niveles de estradiol y estrona en estado estacionario durante la dosis continua con estradiol y acetato de noretindrona1 mg /0,5 mg (n=24 )

Figura 1b : Niveles de noretindrona en estado estable durante la dosificación continua con estradiol y acetato de noretindrona 1 mg /0.5 mg(n=24 )

Distribución

La distribución de los estrógenos exógenos es similar a la de los estrógenos endógenos. Los estrógenos se distribuyen ampliamente en el cuerpo y, por lo general, se encuentran en concentraciones más altas en los órganos diana de las hormonas sexuales.El estradiol circula en la sangre unido a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) (37%) y a la albúmina (61%), mientras que sólo entre el 1 y el 2% aproximadamente no está unido.La noretindrona también se une en una medida similar a la SHBG (36%) y a la albúmina (61%).

Metabolismo

Estradiol

Los estrógenos exógenos se metabolizan de la misma manera que los estrógenos endógenos. Los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas. Estas transformaciones tienen lugar principalmente en el hígado. El estradiol se convierte reversiblemente en estrona, y ambos pueden convertirse en estriol, que es el principal metabolito urinario. Los estrógenos también se someten a una recirculación intrahepática mediante la conjugación de sulfatos y glucurónidos en el hígado, la secreción biliar de conjugados en el intestino y la hidrólisis en el intestino seguida de reabsorción. En las mujeres posmenopáusicas, una proporción significativa de los estrógenos circulantes existe como conjugados de sulfato, especialmente el sulfato de estrona, que sirve como depósito circulante para la formación de estrógenos más activos.

Acetato de noretindrona

Los metabolitos más importantes de la noretindrona son los isómeros de 5α-dihidro-noretindrona y tetrahidro-noretindrona, que se excretan principalmente en la orina como conjugados de sulfato o glucurónido.

Excreción

El estradiol, la estrona y el estriol se excretan en la orina junto con conjugados de glucurónidos y sulfatos. La vida media del estradiol tras la administración de una dosis única de estradiol y acetato de noretindrona 1 mg/0,5mg es de 12 a 14 horas. La vida media terminal de la noretindrona es de unas 8 a 11 horas.

Poblaciones especiales

No se han realizado estudios farmacocinéticos en poblaciones especiales, incluyendo pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Interacciones medicamentosas

La coadministración de estradiol con acetato de noretindrona no ha provocado ninguna influencia aparente en la farmacocinética de la noretindrona.Del mismo modo, no se encontró ninguna interacción relevante de la noretindrona sobre la farmacocinética del estradiol dentro del intervalo de dosis de NETA investigado en un estudio de dosis única.

Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que los estrógenos se metabolizan parcialmente por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4).Por lo tanto, los inductores o inhibidores del CYP3A4 pueden afectar al metabolismo del fármaco estrógeno. Los inductores del CYP3A4, como los preparados de hierba de San Juan (Hypericumperforatum), el fenobarbital, la carbamazepina y la rifampicina, pueden reducir las concentraciones plasmáticas de los estrógenos, lo que puede provocar una disminución de los efectos terapéuticos y/o cambios en el perfil de la hemorragia uterina. Los inhibidores del CYP3A4 como la eritromicina, la claritromicina, el ketoconazol, el itraconazol, el ritonavir y el zumo de pomelo pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de los estrógenos y provocar efectos secundarios.

Estudios clínicos

Efectos sobre los síntomas vasomotores

En un ensayo clínico aleatorizado de 12 semanas en el que participaron 92 sujetos, se comparó estradiol y acetato de noretindrona 1 mg/0,5 mg con 1 mgo de estradiol y con placebo. El número medio y la intensidad de los sofocos se redujeron significativamente desde el inicio hasta la semana 4 y 12, tanto en el grupo de estradiol y acetato de noretindrona 1 mg/0,5 mg como en el de 1 mg de estradiol, en comparación con el placebo (véase la figura 2).

Figura 2 : Número medio semanal de sofocos moderados y graves en un estudio de 12 semanas

En un estudio realizado en Europa, un total de 577 mujeres posmenopáusicas fueron asignadas aleatoriamente a estradiol y acetato de noretindrona 0.5 mg/0,1 mg, 0,5 mg de E2/0,25 mg de NETA, o placebo durante 24 semanas de tratamiento. El número medio y la gravedad de los sofocos se redujeron significativamente en la semana 4 y en la semana 12 en los grupos de estradiol y acetato de noretindrona 0,5 mg/0,1 mg (véase la figura 3) y E2/0,25 mg NETA en comparación con el placebo.

Figura 3: Número medio de sofocos de moderados a intensos en las semanas 0 a 12

Efectos en el endometrio

Estradiol y acetato de noretindrona 1 mg/0.5 mg redujeron la incidencia de hiperplasia endometrial inducida por estrógenos durante un año en un ensayo clínico aleatorizado y controlado. En este ensayo participaron 1.176 sujetos que fueron asignados de forma aleatoria a uno de los 4 brazos: 1 mg de estradiol sin oposición (n=296), 1 mg de E2 + 0,1 mg de NETA (n=294), 1 mg de E2 + 0,25 mg de NETA (n=291), y estradiol y acetato de noretindrona 1 mg/0,5 mg (n=295). Al final del estudio, se disponía de los resultados de la biopsia endometrial de 988 sujetos. Los resultados del brazo de 1 mg de estradiol sin oposición en comparación con estradiol y acetato de noretindrona 1 mg/0,5 mg se muestran en la Tabla 2.

TABLA 2 : INCIDENCIA DE HIPERPLASIA ENDOMETRAL CON ESTRADIOL SIN OPOSICIÓN Y ACETATO DE ESTRADIOL Y NORETHINDRONA 1 MG/0.5 MG EN UN ESTUDIO DE 12 MESES

	1 mg de E2 (n=296	Estradiol y Acetato de Noretindrona 1 mg E2/0.50mg NETA (n=295)	1 mg E2/0,25 mg NETA (n=291)	1 mg E2/0,1 mg NETA (n=294)
Número de sujetos con evaluación histológica al final del estudio	247	241	251	249
Nº (%) de sujetos con hiperplasia endometrial al final del estudio	36 (14,6%)	1 (0.4%)	1 (0,4%)	2 (0,8%)

Efectos sobre el sangrado o manchado uterino

Durante los meses iniciales de la terapia, se produjeron sangrados irregulares o manchado con el tratamiento de estradiol y acetato de noretindrona 1 mg/0,5 mg. Sin embargo, las hemorragias tendieron a disminuir con el tiempo, y después de 12 meses de tratamiento con estradiol y acetato de noretindrona 1 mg/0,5 mg, aproximadamente el 86% de las mujeres eran amenorreicas (véase la figura 4).

Figura 4 : Pacientes tratadas con estradiol y acetato de noretindrona 1 mg /0.5 mg con amenorrea acumulada a lo largo del tiempoPorcentaje de mujeres sin sangrado o manchado en ningún ciclo hasta el ciclo 13 Población con intención de tratar, LOCF

Nota: Se muestra el porcentaje de pacientes que estaban amenorreicas en un ciclo determinado y hasta el ciclo 13. Si faltaban datos, se utilizó el valor del último día notificado (LOCF).

En el ensayo clínico con estradiol y acetato de noretindrona 0,5 mg/0,1 mg, el 88% de las mujeres eran amenorreicas después de 6 meses de tratamiento (véase la figura 5).

Figura 5: Pacientes tratadas con estradiol y acetato de noretindrona 0.5 mg /0,1 mg con amenorrea acumulada a lo largo del tiempoPorcentaje de mujeres sin sangrado o manchado en ningún ciclo hasta el ciclo 6, población con intención de tratamiento, LOCF

Efectos sobre la densidad mineral ósea

Los resultados de dos ensayos clínicos aleatorizados, multicéntricos, con suplementos de calcio (500 a 1000 mg/día), controlados con placebo, de 2 años de duración, han demostrado que el estradiol y el acetato de noretindrona 1 mg/0.Aunque el estradiol y el acetato de noretindrona de 0,5 mg/0,1 mg no se estudiaron directamente en estos ensayos, el ensayo de EE.UU. demostró que la adición de NETA al estradiol aumenta el efecto sobre la DMO, por lo que los cambios en la DMO que se esperan del tratamiento con estradiol y acetato de noretindrona de 0,5 mg/0,1 mg son más importantes.1 mg debería ser al menos tan grande como el observado con 0,5 mg de estradiol. Se inscribieron 462 mujeres posmenopáusicas con úteros intactos y valores iniciales de DMO para la columna lumbar dentro de 2 desviaciones estándar de la media en mujeres jóvenes sanas. En un ensayo estadounidense, 327 mujeres posmenopáusicas (tiempo medio desde la menopausia de 2,5 a 3,1 años) con una edad media de 53 años fueron asignadas al azar a 7 grupos (0,25, 0,5 mg y 1 mg de estradiol solo, 1 mg de estradiol con 0,25 mg de acetato de noretindrona, 1 mgestradiol con 0,5 mg de acetato de noretindrona y 2 mg de estradiol con 1 m de acetato de noretindrona, y placebo). En un ensayo europeo (ensayo UE), 135 mujeres posmenopáusicas (tiempo medio desde la menopausia de 8,4 a 9,3 años) con una edad media de 58 años fueron asignadas aleatoriamente a 1 mg de estradiol con 0,25 mg de acetato de noretindrona, 1 mg de estradiol con 0,5 mg de acetato de noretindrona, y placebo.Aproximadamente el 58% y el 67% de los sujetos aleatorizados en los dos ensayos clínicos, respectivamente, completaron los dos ensayos clínicos. La DMO se midió mediante absorciometría de rayos X de doble energía (DEXA).

En la Tabla 3 se muestra un resumen de los resultados que comparan el acetato de estradiol y noretindrona 1 mg/0,5 mg y el estradiol 0,5 mg con el placebo de los dos ensayos de prevención.

TABLA 3: CAMBIO PORCENTUAL (MEDIA ± SD) EN LA MINIDENSIDAD ÓSEA (BMD) PARA ESTRADIOL Y ACETATO DE NORETINDRONA 1 MG/0,5 MG Y 0.5 MG E2(Análisis por intención de tratar es , Última observación llevada a cabo)

	Estadounidense			Europeo
	Placebo (n=37)	0.5 mg de E2* (n=31)	Acetato de estradiol y noretindrona 1 mg/0.5 mg (n=37)	Placebo (n=40)	Acetato de estradiol y noretindrona 1 mg/0,5 mg (n=38)
Columna lumbar	-2.1 ± 2.9	2.3 ± 2.8 †	3.8 ± 3.0†	-0.9 ± 4.0	5.4 ± 4.8†
Cuello femoral	-2,3 ± 3,4	0,3 ± 2,9 ‡	1,8 ± 4,1†	-1.0 ± 4,6	0,7 ± 6,1
Trocánter femoral	-2,0 ± 4,3	1,7 ± 4,1 §	3,7 ± 4.3†	0,8 ± 6,9	6,3 ± 7,6 t
EEUU = Estados Unidos, UE = Europea * Mientras que el estradiol y el acetato de noretindrona 0.5 mg/0,1 mg no se estudió directamente en estos ensayos, el ensayo de EE.UU. mostró que la adición de NETA al estradiol aumenta el efecto sobre la DMO, por lo que los cambios en la DMO esperados del tratamiento con estradiol y acetato de noretindrona 0.5 mg/0,1 mg deberían ser al menos tan grandes como los observados con estradiol 0,5 mg. †Significativamente (p < 0,001) diferentes del placebo ‡Significativamente (p < 0,007) diferentes del placebo §Significativamente (p < 0.002) diferente del placebo

La diferencia global en el cambio porcentual medio en la DMO en la columna lumbar en el ensayo estadounidense (1000 mg/día de calcio) entre estradiol y acetato de noretindrona 1 mg/0,5 mg y placebo fue del 5,9% y entre estradiol0,5 mg y placebo fue del 4,4%. En el ensayo europeo (500 mg/día de calcio), la diferencia global en el cambio porcentual medio de la DMO en la columna lumbar fue del 6,3%. El aumento de la DMO en la columna lumbar en los ensayos clínicos de EE.UU. y Europa con acetato de estradiol y noretindrona 1 mg/0,5 mg y estradiol 0,5 mg también aumentó la DMO en el cuello y el trocánter femoral en comparación con el placebo.

Figura 6: Cambio porcentual en la densidad mineral ósea (DMO) ± SEM de la columna lumbar (L1-L4) para estradiol y acetato de noretindrona 1 mg/0,5 mg y estradiol 0,5 mg.5 mg (Análisis por intención de tratar con la última observación)

†Si bien el estradiol y el acetato de noretindrona 0,5 mg/0,1 mg no se estudiaron directamente en estos ensayos, el ensayo de EE.UU. demostró que la adición deNETA al estradiol potencia el efecto sobre la DMO, por lo que los cambios de DMO esperados del tratamiento con estradiol y acetato de noretindrona 0.5 mg/0,1 mg deberían ser al menos tan grandes como los observados con estradiol 0,5 mg.

Efecto sobre el recambio óseo

El estradiol y el acetato de noretindrona 1 mg/0,5 mg redujeron los marcadores de recambio óseo en suero y orina, con una marcada disminución de los marcadores de resorción ósea (por ejemplo, enlaces cruzados de piridinolina en orina, telopéptido de colágeno tipo 1, piridinolina, desoxipiridinolina) y, en menor medida, en los marcadores de formación ósea (por ejemplo, osteocalcina en suero, fosfatasa alcalina específica del hueso, propéptido C-terminal del colágeno tipo 1). La supresión de los marcadores de recambio óseo fue evidente a los 3 meses y persistió durante los 24 meses de tratamiento.

El tratamiento con 0,5 mg de estradiol disminuyó los marcadores bioquímicos de resorción ósea (piridinolina urinaria, desoxipiridinolina urinaria) y de formación ósea (fosfatasa alcalina específica del hueso) en comparación con el placebo.

Estudios de la Iniciativa para la Salud de la Mujer

La WHI incluyó a un total de 27.000 mujeres posmenopáusicas predominantemente sanas en dos subestudios para evaluar los riesgos y beneficios del uso de estrógenos conjugados orales (CE 0.625 mg al día) solos o el uso de estrógenos conjugados orales (CE 0,625 mg) más acetato de medroxiprogesterona (MPA 2,5 mg al día) en comparación con el placebo en la prevención de ciertas enfermedades crónicas. El criterio de valoración primario fue la incidencia de enfermedad coronaria (EC) (infarto de miocardio (IM) no mortal, IM silencioso y muerte por EC), dentro del cáncer de mama invasivo como principal resultado adverso estudiado. Un «índice global» incluía la aparición más temprana de cardiopatía, cáncer de mama invasivo, accidente cerebrovascular, embolia pulmonar (EP), cáncer de endometrio, cáncer colorrectal, fractura de cadera o muerte por otra causa. El estudio no evaluó los efectos del EC o del EC/MPA sobre los síntomas de la menopausia.

El subestudio de estrógeno más progestina se interrumpió de forma prematura.Según la regla de interrupción predefinida, tras un seguimiento medio de 5,2 años de tratamiento, el aumento del riesgo de cáncer de mama y de acontecimientos cardiovasculares superó los beneficios especificados incluidos en el «índice global». El exceso de riesgo absoluto de los acontecimientos incluidos en el «índice global» fue de 19 por cada 10.000 mujeres-año (RR 1,15, IC del 95%: 1,03-1,28).Para los resultados incluidos en el «índice global» del WHI, que alcanzaron significación estadística después de 5,6 años de seguimiento, los riesgos absolutos por 10.000 mujeres-año en el grupo tratado con CE/MPA fueron seis eventos más de cardiopatía coronaria, siete accidentes cerebrovasculares más, diez enfermedades pulmonares más y ocho cánceres de mama invasivos más, mientras que las reducciones absolutas del riesgo por 10.000 mujeres-año fueron siete cánceres colorrectales menos y cinco fracturas de cadera menos. (Véanse las ADVERTENCIAS DEL CUADRO, las ADVERTENCIAS y las PRECAUCIONES.)

Los resultados del subestudio de estrógeno más progestina, que incluyó a 16.608 mujeres (con una edad media de 63 años, con un rango de 50 a 79; 83,9% de raza blanca, 6.El 83% de raza blanca, el 6,8% de raza negra, el 5,4% de raza hispana y el 3,9% de otras razas) se presentan en la tabla 4 siguiente:

Tabla 4: RIESGO RELATIVO Y ABSOLUTO OBSERVADO EN EL SUBESTITUD DE ESTRÓGENO-PLUS-PROGESTINA DE LAS MUJERES CON UNA MEDIA DE 5.6 AÑOS*

Evento	Riesgo relativo CE/MPA frente a Placebo (95% nCI†)	CE/MPA n = 8.506	Placebo n = 8.102
		Riesgo absoluto por 10.000 mujeres-año
Eventos de ECM	1.24 (1,00-1,54)	39	33
IM no mortal	1,28 (1,00-1.63)	31	25
Muerte por cardiopatía isquémica	1,10 (0,70-1,75)	8	8
Todos los accidentes cerebrovasculares	1.31 (1,02-1,68)	31	24
Accidente Cerebrovascular Esquémico	1,44 (1.09-1,90)	26	18
Trombosis venosa profunda	1,95 (1,43-2.67)	26	13
Embolia pulmonar	2,13 (1,45-3,11)	18	8
Cáncer de mama invasivo‡	1.24 (1,01-1,54)	41	33
Cáncer colorrectal invasivo	0.56 (0,38-0,81)	9	16
Cáncer de endometrio	0,81 (0,48-1.36)	6	7
Cáncer de cuello uterino	1,44 (0,47-4,42)	2	1
Fractura de cadera	0,67 (0,47-0.96)	11	16
Fracturas vertebrales	0,65 (0,46-0,92)	11	17
Fracturas de brazo/muñeca	0.71 (0,59-0,85)	44	62
Total de fracturas	0,76 (0,69-0.83)	152	199
*Los resultados se basan en los datos adjudicados centralmente.Los datos de mortalidad no formaban parte de los datos adjudicados; sin embargo, los datos a los 5,2 años de seguimiento no mostraron diferencias entre los grupos en cuanto a la mortalidad por todas las causas (RR 0,98, ICN 95% 0,82-1,18). †Intervalos de confianza nominales no ajustados por aspectos múltiples y comparaciones múltiples. ‡Incluye el cáncer de mama metastásico y no metastásico, con la excepción del cáncer de mama insitu.

El subestudio de estrógenos solos también se detuvo de forma prematuraporque se observó un aumento del riesgo de ictus, y se consideró que no se obtendría más información sobre los riesgos y beneficios de los estrógenos solos en los criterios de valoración primarios predeterminados. Los resultados del subestudio de estrógenos solos, que incluyó a 10.739 mujeres (edad media de 63 años, rango de 50 a 79; 75,3% blancas, 15,1% negras, 6,1% hispanas, 3,6% otras), tras un seguimiento medio de 6,8 años, se presentan en la tabla 5.

Tabla 5 : RIESGO RELATIVO Y ABSOLUTO VISTO EN EL SUBESTIDO DE ESTRÓGENOS DE WHI*

Riesgo relativo CE frente aPlacebo (95% nCI* )	CE n = 5.310	Placebo n = 5.429
	Riesgo absoluto por 10.000 mujeres-año
Eventos de cardiopatía isquémica† IM no mortal† Muerte por cardiopatía isquémica†	0.95 (0.79-1.16)	53	56
	0.91 (0.731.14)	40	43
	1.01 (0,711,43)	16	16
Stroke‡	1.39 (1.101.77)	44	32
Trombosis venosa profunda†,§	1.47 (1,062,06)	23	15
Embolia pulmonar‡	1,37 (0,90-2.07)	14	10
Cáncer de mama invasivo‡	0,80 (0,621.04)	28	34
Cáncer colorrectal‡	1,08 (0,751,55)	17	16
Fractura de cadera‡	0,61 (0,410.91)	11	17
Fracturas vertebrales‡,§	0,62 (0,420,93)	11	17
Total de fracturas‡,§	0.70 (0,630,79)	139	195
Muerte por otras causas‡,¶	1.08 (0,881,32)	53	50
Mortalidad global‡,§	1.04 (0,881,22)	81	78
Índice global‡,#	1,01 (0,911.12)	192	190
*Intervalos de confianza nominales no ajustados por multiplicidad de miradas y comparaciones múltiples. †Los resultados se basan en datos adjudicados centralmente para un seguimiento medio de 7,1 años. ‡Los resultados se basan en un seguimiento medio de 6,8 años. §No se incluyeron en el índice global. ¶Todas las muertes, excepto por cáncer de mama o colorrectal, cardiopatía coronaria definida/probable, EP o enfermedad cerebrovascular. #Un subconjunto de los eventos se combinó en un «índice global», definido como la aparición más temprana de eventos de cardiopatía coronaria, cáncer de mama invasivo, accidente cerebrovascular, embolia pulmonar, cáncer colorrectal, fractura de cadera o muerte por otras causas.

Para los resultados incluidos en el «índice global» del WHI que alcanzaron significación estadística, el exceso de riesgo absoluto por 10.000 mujeres-año en el grupo tratado con estrógeno solo fue de 12 accidentes cerebrovasculares más, mientras que la reducción del riesgo absoluto por 10.000 mujeres-año fue de seis fracturas de cadera menos. No hubo diferencias entre los grupos en cuanto a la mortalidad por todas las causas. (Véanse las ADVERTENCIAS EN EL RECUADRO, las ADVERTENCIAS y las PRECAUCIONES.)

Los resultados finales adjudicados para los acontecimientos de cardiopatía coronaria del subestudio de estrógenos solos, tras un seguimiento medio de 7,1 años, no informaron de ninguna diferencia global para los acontecimientos primarios de cardiopatía coronaria (IM no mortal, IM silencioso y muerte por cardiopatía coronaria) en las mujeres que recibieron CE solo en comparación con el placebo (véase la TABLA 5).

Estudio de la Memoria de la Iniciativa de Salud de las Mujeres

El subestudio de la Memoria de la Iniciativa de Salud de las Mujeres (WHIMS) con estrógenos más progestágenos del WHI reclutó a 4.532 mujeres posmenopáusicas predominantemente sanas de 65 años o más (47%, de 65 a 69 años, 35%, de 70 a 74 años, 18%, de 75 años o más) para evaluar los efectos de CE 0.625 mg más MPA 2,5 mg diarios sobre la incidencia de demencia probable (resultado primario) en comparación con el placebo.

Tras un seguimiento medio de cuatro años, se diagnosticó demencia probable a 40 mujeres del grupo de estrógeno más progestina (45 por cada 10.000 mujeres-año) y a 21 del grupo de placebo (22 por cada 10.000 mujeres-año). El riesgo relativo de demencia probable en el grupo de terapia hormonal fue de 2,05 (IC del 95%, 1,21-3,48) en comparación con el placebo. Se desconoce si estos resultados son aplicables a las mujeres posmenopáusicas más jóvenes. (Ver ADVERTENCIAS EN EL RECUADRO Riesgos cardiovasculares y de otro tipo, ADVERTENCIAS, Demencia, y PRECAUCIONES, Geriatría.)

En el estudio WHIMS de estrógenos solos, un subestudio del estudio WHI, participaron 2.947 mujeres posmenopáusicas predominantemente sanas de 65 años o más (45%, de 65 a 69 años, 36%, de 70 a 74 años, 19%, de 75 años o más) para evaluar los efectos de los estrógenos conjugados (CE 0.625 mg) sobre la incidencia de demencia probable (resultado primario) en comparación con el placebo.

Tras un seguimiento medio de 5,2 años, 28 mujeres del grupo de estrógenos solos (37 por cada 10.000 mujeres-año) y 19 del grupo de placebo (25 por cada 10.000 mujeres-año) fueron diagnosticadas de demencia probable. El riesgo relativo de demencia probable en el grupo de estrógenos solos fue de 1,49 (IC del 95%: 0,83 – 2,66) en comparación con el grupo de placebo.

Cuando se agruparon los datos de las dos poblaciones, tal y como estaba previsto en el protocolo WHIMS, el riesgo relativo global de demencia probable fue de 1,76 (IC del 95%: 1,19 – 2,60). Las diferencias entre los grupos se hicieron evidentes en el primer año de tratamiento. Se desconoce si estos resultados son aplicables a mujeres posmenopáusicas más jóvenes. (Ver ADVERTENCIAS DEL CUADRO, ADVERTENCIAS, Demencia y PRECAUCIONES, Uso geriátrico.