Abstract

El microquimerismo se define como la presencia de dos poblaciones celulares genéticamente distintas en el mismo individuo. Puede surgir por varias causas, como la transferencia bidireccional de células entre la madre y el feto durante el embarazo, la transferencia de gemelo a gemelo en el útero, del trasplante de órganos y de la transfusión de sangre. Recientemente, los científicos han encontrado células fetales masculinas de décadas anteriores incrustadas en tejidos y órganos de algunas mujeres con enfermedades autoinmunes. Aquí se discute la importancia de estos hallazgos en relación con las implicaciones reales o potenciales para la salud en las enfermedades autoinmunes, las reacciones de injerto contra huésped y las complicaciones de las transfusiones.

1. Microquimerismo

El microquimerismo se define como la presencia de bajas concentraciones de dos poblaciones celulares genéticamente distintas en el mismo individuo. Puede surgir por varias causas, incluyendo la transferencia bidireccional de células entre la madre y el feto durante el embarazo, la transferencia de gemelo a gemelo en el útero, del trasplante de órganos y la transfusión de sangre. Recientemente, ha aumentado el interés por el microquimerismo fetomaterno, ya que está relacionado con las implicaciones reales o potenciales para la salud en las enfermedades autoinmunes, las reacciones de injerto contra huésped y las complicaciones de las transfusiones (véase la Figura 1).

El intercambio de células fetales y maternas es común en el embarazo. Ahora sabemos que la placenta no es una barrera inmunológicamente inerte, sino que permite el transporte recíproco de células maternas y fetales en un estado de tolerancia mutua durante la gestación. Para desarrollar el microquimerismo, no es necesario continuar un embarazo y dar a luz a un bebé. Las interrupciones tempranas de un aborto quirúrgico pueden aportar hasta 500.000 células fetales nucleadas a la circulación de la mujer . El microquimerismo fetal en la sangre y los tejidos maternos suele identificarse mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para identificar las secuencias de ADN del cromosoma Y en la madre. El microquimerismo no requiere que el feto sea masculino, pero es más fácil distinguir el cromosoma Y como biomarcador. Curiosamente, se ha encontrado microquimerismo masculino en una quinta parte de las mujeres que no tienen hijos varones. Esto puede ocurrir de varias maneras, incluyendo el aborto temprano de un embrión masculino, un gemelo masculino desaparecido, la transferencia de células masculinas de un hermano mayor a través de la circulación materna a un embarazo posterior, o una posibilidad aún no explorada, la del ADN masculino transferido a la circulación de la mujer a partir de las relaciones sexuales . Las células fetales masculinas parecen tener una mayor antigenicidad en las mujeres. Durante el embarazo, la mujer se enfrenta a un reto inmunológico, ya que el feto es portador de genes paternos, algunos de los cuales se expresan en la superficie celular y pueden provocar potentes respuestas alogénicas. Sin embargo, a pesar de estas diferencias celulares inmunológicas, el rechazo del feto no se produce con frecuencia.

1.1. El papel de los antígenos leucocitarios humanos (HLA)

El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) es el programa espía antiviral del organismo que reside en el cromosoma 6. El CMH contiene genes que participan en el reconocimiento de lo propio y lo ajeno e incluye los genes del antígeno leucocitario humano (HLA). El sistema HLA contiene más de 200 genes, 40 de los cuales están implicados en la codificación de antígenos leucocitarios. El HLA consta de dos clases diferentes, cada una con funciones distintas. Los antígenos de clase I (A, B y C) presentan antígenos que invaden las células; los antígenos de clase II (DR, DP y DQ) presentan antígenos, por lo que los linfocitos T pueden determinar si deben ayudar a las células B a fabricar más anticuerpos contra un antígeno concreto.

Los genes HLA tienden a heredarse en grupo, uno de la madre y otro del padre. Las proteínas codificadas por el HLA son las proteínas de la parte externa de las células del cuerpo que son únicas para una persona. El sistema HLA está implicado en condiciones clínicas tan diversas como el rechazo de órganos en los trasplantes, la muerte por infección en la inmunodeficiencia, la cirrosis hepática causada por la sobrecarga de hierro y las enfermedades autoinmunes . Esta es la razón por la que los donantes son emparejados con alelos de histocompatibilidad mayor (HLA-A,B,DR) en los trasplantes de células madre. Sin embargo, los antígenos de histocompatibilidad menores, como el antígeno H-Y, pueden causar más estragos en la enfermedad y el rechazo del trasplante de lo que se pensaba.

1.2. El cromosoma Y y el antígeno H-Y

En el feto genéticamente masculino, el cromosoma Y contiene un gen que codifica una proteína llamada antígeno H-Y. Cuando comienza la secreción del antígeno H-Y, las gónadas primordiales se convierten en testículos. Sin el cromosoma Y, no hay proteína H-Y, y las gónadas primordiales se convierten en ovarios. El H-Y es un antígeno menor de histocompatibilidad presente en todas las células masculinas que está ampliamente conservado en la evolución. Se ha detectado en células de todas las especies de mamíferos analizadas. El gen del antígeno H-Y se encuentra en el brazo corto del cromosoma Y. Los machos desarrollan tolerancia a estos antígenos propios, pero las células T femeninas son capaces de reconocer péptidos derivados de las proteínas H-Y tras el trasplante. Los trasplantes de sexo no coincidente pueden dar lugar a una importante activación del sistema inmunitario incluso ante aloinjertos con HLA idéntico. El riesgo de rechazo es mucho mayor con los injertos de órganos sólidos masculinos en receptoras femeninas .

Aunque el intercambio de células maternas fetales es común en todos los embarazos, parece que hay mayores niveles de complejos inmunes en el suero de los varones recién nacidos que en las mujeres recién nacidas . Esto puede ocurrir porque las mujeres que han dado a luz a varones pueden producir anticuerpos contra las proteínas H-Y. En embarazos posteriores con varones, esos anticuerpos pueden atravesar la placenta y reaccionar con el antígeno H-Y circulante y formar complejos inmunitarios. Uno de los factores que aumentan la enfermedad injerto contra huésped en el trasplante alogénico de células madre es el uso de mujeres multíparas como donantes. Se ha informado de que se han detectado células progenitoras fetales masculinas hasta 27 años después del parto. Sin embargo, este fenómeno no es evidente en todas las mujeres ni en toda la descendencia masculina.

Los resultados de un estudio realizado en un hospital londinense revelaron que las mujeres que desarrollaron anticuerpos citotóxicos durante su primer embarazo tuvieron un número significativamente mayor de bebés varones, lo que sugiere que el feto masculino es más fuertemente antigénico que el femenino. En segundo lugar, observaron que en las mujeres con anticuerpos, la proporción de nacimientos masculinos disminuía a medida que aumentaba la paridad, lo que implica que una vez que se produce la sensibilización, el anticuerpo o algún factor relacionado opera selectivamente a favor del feto femenino . La aloinmunización fetomaterna de glóbulos rojos, una condición que afecta a uno de cada mil embarazos, implica un predominio masculino entre los bebés D+ que estimulan las aloinmunizaciones en sus madres D. Los bebés varones tienen valores de hemoglobina y hematocrito más bajos y requieren más transfusiones intrauterinas e intravasculares .

1.3. Microquimerismo fetal y enfermedad autoinmune

Alrededor del 80% de las personas con enfermedades autoinmunes son mujeres. Se han propuesto varias hipótesis para explicar las razones de la diferencia de género, como las hormonas o las respuestas inmunitarias más fuertes en las mujeres. La esclerosis sistémica progresiva (ESP), también conocida como esclerodermia, es una enfermedad autoinmune que afecta principalmente a las mujeres en sus años de posparto y tiene un sorprendente parecido con la enfermedad de injerto contra huésped. La enfermedad de injerto contra huésped suele producirse tras un trasplante de células madre. Su manifestación clínica puede causar daños en el hígado, el tracto gastrointestinal, la piel y las mucosas, entre otros sistemas corporales. También se asemeja a varias enfermedades autoinmunes de aparición espontánea, como el síndrome de Sjogren, la cirrosis biliar primaria y el lupus eritematoso sistémico. Los investigadores han comenzado a buscar la asociación del microquimerismo en ciertas enfermedades autoinmunes que afectan principalmente a las mujeres .

El primer estudio que investigó el microquimerismo adquirido de forma natural en la enfermedad autoinmune fue un estudio prospectivo y ciego del microquimerismo fetal en mujeres con PSS. El estudio utilizó un ensayo cuantitativo para analizar el ADN masculino en mujeres con PSS y en mujeres sanas que habían dado a luz al menos a un hijo. Los niveles de ADN eran significativamente mayores en las mujeres con SSP en comparación con las mujeres sanas. Algunas mujeres con PSS que habían dado a luz a un niño varón décadas antes obtuvieron resultados iguales al cuartil más alto del ensayo utilizado para analizar a mujeres actualmente embarazadas con un feto varón sano . Se encontró ADN masculino entre 1 y 27 años después del parto en entre seis y ocho mujeres con PSS que tenían hijos varones. Asimismo, las mujeres con PSS que habían dado a luz al menos a un hijo varón tenían mayores cantidades de ADN masculino que las mujeres sanas y tenían ADN masculino extraíble en las lesiones de la piel .

Estos hallazgos dieron lugar a una serie de estudios que sugerían que, dado que la mayoría de las enfermedades autoinmunes se producían en mujeres, quizás las células fetales desempeñaban un papel. Aunque muchos de estos estudios han observado la presencia de células fetales masculinas en las mujeres que padecen la enfermedad, a menudo se encontraron hallazgos similares en los grupos de control. Por ejemplo, un estudio de 22 mujeres con lupus eritematoso sistémico (LES) y un grupo de control sano no encontró diferencias en la cantidad o prevalencia de células fetales masculinas. Se encontraron células microcímeras masculinas por igual en el 50% de las mujeres del grupo de pacientes y en el 50% del grupo de control. La actividad de la enfermedad no parecía correlacionarse con el microquimerismo. Sin embargo, las pacientes con antecedentes de nefritis lúpica tenían una media más alta de células fetales que las pacientes sin dichos antecedentes .

La tiroiditis de Hashimoto es una enfermedad autoinmune que se considera la causa más común de hipotiroidismo primario. Se da principalmente en mujeres de entre 45 y 65 años y presenta una serie de síntomas que incluyen aumento de peso, depresión, fatiga, manía, pérdida de memoria, ataques de pánico y pérdida de cabello. Utilizando muestras de glándulas tiroideas de 21 pacientes con tiroiditis de Hashimoto, 18 pacientes con bocio multinodular y 17 mujeres con glándulas tiroideas normales (muestras de autopsia), los investigadores encontraron ADN del cromosoma Y en 8 de las 21 mujeres con enfermedad de Hashimoto, en 1 de las 18 mujeres del grupo multinodular y en ninguna de las 17 glándulas tiroideas sanas .

El síndrome de Sjogren es una enfermedad autoinmune caracterizada por la sequedad de la boca y de los ojos que puede afectar también a otras partes del cuerpo. Se presenta con mayor frecuencia en mujeres mayores de 40 años. El microquimerismo fetal fue el objetivo de un estudio de 56 mujeres con síndrome de Sjogren, 42 de las cuales tenían al menos un hijo varón. A cada sujeto se le tomaron muestras de sangre periférica, glándula salival labial y fluidos broncoalveolares. Se demostró la existencia de ADN masculino en el 29% de las glándulas salivales y en el 22% de las muestras pulmonares de las pacientes con Sjogren. Ninguno de estos sujetos tenía antecedentes de transfusión de sangre. La secuencia PCR del cromosoma masculino no se detectó en las muestras de los controles. Cuatro de los sujetos de más de 60 años tenían células fetales detectables en su sangre periférica hasta 27 años después del parto. Uno de los sujetos que dio positivo para el ADN masculino no tenía un hijo varón ni antecedentes de aborto. Sin embargo, sí tenía un historial de transfusiones de sangre cinco años antes del estudio. Es probable que el ADN masculino se derivara de una o más transfusiones en su pasado.

Ejemplos de enfermedades autoinmunes en las que se detectaron cromosomas Y fetales décadas después del embarazo:
(i)esclerosis sistémica progresiva,(ii)tiroiditis de Hashimoto,(iii)lupus eritematoso sistémico,(iv)síndrome de Sjogren.

1.4. Microquimerismo y transfusiones de sangre

Se ha encontrado que el microquimerismo de los productos sanguíneos celulares no leucorreducidos persiste de meses a años después de la transfusión. Anteriormente se demostró que en los pacientes traumatizados a los que se les habían administrado al menos dos unidades de hematíes no leucorreducidos, los leucocitos del donante disminuían notablemente durante los 3 primeros días después de la transfusión, para luego multiplicarse por diez el día 4, seguido de una disminución secundaria de las células del donante entre los días 5 y 7. Un estudio posterior descubrió que la mitad de los pacientes traumatizados que recibieron transfusiones de sangre leucorreducida tenían poblaciones celulares microcímeras detectables durante los 2 o 3 años posteriores a la transfusión. De las características investigadas que podrían explicar el microquimerismo persistente, sólo la edad de la unidad transfundida estaba correlacionada.

La lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión (TRALI) es la causa más frecuente de muerte por sangre y productos derivados de la sangre en los Estados Unidos . Está ampliamente aceptado que la reacción relacionada con la transfusión es probablemente el resultado de una reactividad de anticuerpos entre el plasma del donante y las células sanguíneas del receptor o viceversa. Los anticuerpos reconocen objetivos en los glóbulos blancos del receptor, incluidos los antígenos HLA de clase I y II. Se cree que los embarazos son la principal fuente de aloanticuerpos, aunque las transfusiones previas del donante también pueden desempeñar un papel.

En dos casos presentados por médicos franceses, se produjeron reacciones de TRALI tras la transfusión de productos procedentes de mujeres multíparas. Las receptoras desarrollaron fuertes aloanticuerpos contra los antígenos HLA de clase I y II que estaban presentes en las células somáticas de los maridos de las donantes y que compartían las receptoras respectivas. La tipificación de los maridos resultó útil para identificar la especificidad implicada en el TRALI . Al igual que un trasplante de órganos sólidos con HLA idéntico al sexo de un varón a una mujer puede acabar en rechazo, una interacción similar puede ser responsable de las reacciones de TRALI con donantes multíparas que han estado embarazadas de hijos varones y que, por tanto, son microquímicas para el antígeno H-Y.

2. Discusión

La investigación sobre el microquimerismo, y más concretamente sobre el microquimerismo fetomaterno, está todavía en sus inicios. La literatura no ha progresado significativamente más allá de un papel especulativo para la existencia a largo plazo de células fetales en mujeres con enfermedades autoinmunes. El jurado sigue sin saber qué relación puede tener el microquimerismo fetomaterno con la enfermedad. Dado que en casi todos los estudios se encontró un nivel significativo de mujeres normales con microquimerismo, algunos investigadores han sugerido que las poblaciones de células microquímicas que se producen como resultado del embarazo pueden tener propiedades similares a las de las células madre, que pueden dirigirse a los órganos y tejidos dañados y diferenciarse como parte de la respuesta de reparación materna .

Así como las enfermedades cardiovasculares desplazaron a las enfermedades infecciosas con la introducción de la penicilina en la década de 1950, los trastornos derivados de la genética se encuentran ahora entre las aflicciones más extendidas a las que se enfrenta la sociedad contemporánea. A medida que las pruebas genéticas se conviertan en una parte integral del cuidado de los pacientes, las enfermeras serán necesarias para proporcionar educación, asesoramiento y servicios de seguimiento. Los nuevos descubrimientos genéticos harán necesario repensar el paradigma de la enfermería en relación con la educación, la práctica y la investigación. A medida que se amplían los conocimientos sobre el microquimerismo y otras enfermedades de base genética, las enfermeras se verán enfrentadas a cómo gestionar la nueva información y los retos que ésta traerá consigo.

Divulgación

Los resultados y conclusiones de este artículo no han sido difundidos anteriormente por The Food and Drug Administration y no deben interpretarse como una determinación o política de la Agencia.