En mayo de 1986, sólo unas semanas antes de su graduación en el Curtis Institute, Stern se presentó a una audición y ganó el puesto de asistente de dirección en la Orquesta de Cleveland, cuyo director musical era Christoph von Dohnányi. Tanto la audición como el puesto se organizaron bajo los auspicios del Programa de Directores de Orquesta de Exxon/Arts Endowment. Stern fue nombrado oficialmente director asistente de pleno derecho la temporada siguiente, y permaneció en la orquesta hasta 1991. En septiembre de 1986, debutó en la Filarmónica de Nueva York como uno de los tres jóvenes directores a los que Leonard Bernstein invitó a participar en un taller de dirección que culminó con dos conciertos en el Avery Fisher Hall.
Ese año, Stern se convirtió en el director invitado permanente de la Orchestre National de Lyon en Lyon, Francia. Durante sus cuatro años con la Orquesta Nacional, también actuó con las orquestas de París, Burdeos, Lille y Toulouse, así como con otras de toda Europa.
En 1996, dejó la Orquesta Nacional para convertirse en director titular de la Orquesta Sinfónica de la Radio de Saarbrücken, una destacada orquesta de grabación y transmisión en Alemania, convirtiéndose en el primer estadounidense en ocupar el puesto de director titular en la historia de esa orquesta. Su trabajo allí también es notable por las numerosas grabaciones de música clásica estadounidense que realizó la orquesta durante su mandato, incluyendo discos de obras de Henry Cowell y Charles Ives. También dirigió la orquesta en giras por España, Portugal, China y Suiza. Tras dejar la Orquesta Sinfónica de la Radio de Saarbrücken, Stern fundó la Orquesta IRIS en Germantown (Tennessee), especializada en la interpretación de música contemporánea americana. Además de su trabajo con IRIS, ha actuado con frecuencia en toda Norteamérica como director invitado de muchas orquestas sinfónicas, incluyendo una serie de conciertos en la Filarmónica de Nueva York en el verano de 2001, la Orquesta Sinfónica de Chicago, la Orquesta de Filadelfia, la Sinfónica de Pittsburgh, la Orquesta Sinfónica de San Luis, la Sinfónica de Atlanta, la Sinfónica de Houston, la Sinfónica de Baltimore, la Sinfónica de Toronto, la Orquesta del Centro Nacional de las Artes de Ottawa, la Orquesta Sinfónica de Cincinnati, la Orquesta Sinfónica de Indianápolis y la Orquesta Sinfónica Nacional de Washington, D. C.C., la Orquesta Sinfónica Nacional. También comenzó a actuar regularmente en el Festival de Música de Aspen. En septiembre de 2001, Stern dirigió la Sinfónica de la Radio de Viena en una gira por China.
Durante este tiempo, Stern también continuó dirigiendo orquestas invitadas en todo el mundo, incluyendo la Real Filarmónica de Estocolmo, la Filarmónica de Oslo, la Sinfónica de Bergen, la Orquesta Beethovenhalle de Bonn, la Deutsche Symphoniker de Berlín, la Orquesta Sinfónica de la Radio de Budapest, la Filarmónica de Israel, la Filarmónica de Moscú, la Filarmónica de Helsinki, la Orquesta de la Academia Nacional de Santa Cecilia de Roma, la Orquesta Sinfónica de la Radio de Baviera de Múnich, la Orquesta de Cámara de Lausana, la Orquesta de la Tonhalle de Zúrich, la Orquesta Sinfónica de Londres, la Orquesta Filarmónica de Londres, la Orquesta Sinfónica de la BBC, la Orquesta de Cámara Inglesa, la Sinfónica Nacional de Taiwán, la Sinfónica de Singapur y la Orquesta Sinfónica de la NHK.
El 30 de septiembre de 2005, Stern aceptó un nombramiento como director musical y director principal de la Sinfónica de Kansas City, cargo que ocupa actualmente. También continúa sus viajes como director invitado y su trabajo con la Orquesta IRIS.
En marzo de 2014, Michael Stern hizo historia con la Sinfónica de Kansas City y Engage Mobile Solutions cuando utilizaron cuatro pares de Google Glass al mismo tiempo para grabar una interpretación de la Quinta Sinfonía de Beethoven.