FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

La micafungina es un miembro de la clase de agentes antifúngicos de las tequinocandinas.

Farmacocinética

Adultos

La farmacocinética de la micafungina se determinó en sujetos sanos, receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas y pacientes con candidiasis esofágica hasta una dosis máxima diaria de 8 mg/kg de peso corporal.

Tabla 7: Parámetros farmacocinéticos de Micafungina en pacientes adultos

Pacientes pediátricos de 4 meses de edad y mayores

Se caracterizó la farmacocinética de Micafungina en 229 pacientes pediátricos de 4 meses a 16 años de edad utilizando la farmacocinética poblacional. La exposición a la micafungina fue proporcional a la dosis en todo el rango de edad estudiado.

Tabla 8: Resumen (media +/desviación estándar) de la farmacocinética de micafungina en pacientes pediátricos de 4 meses de edad y mayores (estado estable)

Poblaciones especiales

Pacientes adultos con insuficiencia renal

La micafungina no requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Se administró una infusión única de 1 hora de 100 mg de Mycamine a 9 sujetos adultos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 mL/min) y a 9 sujetos emparejados por edad, sexo y peso con función renal normal (aclaramiento de creatinina superior a 80 mL/min). La concentración máxima (Cmáx) y el AUC no se vieron significativamente alterados por la insuficiencia renal grave.

Debido a que la micafungina está altamente ligada a las proteínas, no es dializable. No debe requerirse una dosis suplementaria después de la hemodiálisis.

Pacientes adultos con insuficiencia hepática

• Se administró una infusión única de 1 hora de 100 mg de Mycamine a 8 sujetos adultos con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) y a 8 sujetos emparejados por edad, sexo y peso con función hepática normal. Los valores de Cmáx y AUC de micafungina fueron inferiores en aproximadamente un 22% en los sujetos con insuficiencia hepática moderada en comparación con los sujetos normales. Esta diferencia en la exposición a micafungina no requiere un ajuste de la dosis de Mycamine en pacientes con insuficiencia hepática moderada.
• Se administró una infusión única de 1 hora de 100 mg de Mycamine a 8 sujetos adultos con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh 10-12) y a 8 sujetos emparejados por edad, sexo, etnia y peso con función hepática normal. Los valores medios de Cmáx y AUC de micafungina fueron inferiores en aproximadamente un 30% en los sujetos con insuficiencia hepática grave en comparación con los sujetos normales. Los valores medios de Cmáx y AUC del metabolito M-5 fueron aproximadamente 2,3 veces mayores en los sujetos con insuficiencia hepática grave en comparación con los sujetos normales; sin embargo, esta exposición (padre y metabolito) fue comparable a la de los pacientes con infección sistémica por Candida. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de Mycamine en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Distribución

La media ± desviación estándar del volumen de distribución demicafungina en fase terminal fue de 0,39 ± 0.11 L/kg de peso corporal cuando se determinó en pacientes adultos con candidiasis esofágica en el intervalo de dosis de 50 mg a 150 mg.

La micafungina está altamente (más del 99%) unida a proteínas in vitro, independientemente de las concentraciones plasmáticas en el intervalo de 10 a 100 mcg/mL. La principal proteína de unión es la albúmina; sin embargo, la micafungina, a concentraciones terapéuticamente relevantes, no desplaza competitivamente la unión de la bilirrubina a la albúmina. La micafungina también se une en menor medida a la α1-ácido-glicoproteína.

Metabolismo

La micafungina se metaboliza en M-1 (forma catecol) por la arilsulfatasa, con un metabolismo posterior en M-2 (forma metoxi) por la catecol-O-metiltransferasa. La M-5 se forma por hidroxilación en la cadena lateral (posición ω-1) de la micafungina, catalizada por las isozimas del citocromo P450 (CYP). Aunque la micafungina es un sustrato y un débil inhibidor del CYP3A invitro, la hidroxilación por el CYP3A no es una vía importante para el metabolismo de la micafungina invivo. La micafungina no es un sustrato ni un inhibidor de la glicoproteína P in vitro.

Excreción

Se evaluó la excreción de radiactividad tras una dosis única intravenosa de 14C-micafungina sódica para inyección (25 mg) en voluntarios sanos. A los 28 días de la administración, la recuperación media urinaria y fecal de la radiactividad total representó el 82,5% (76,4% a 87,9%) de la dosis administrada. La excreción fecal es la principal vía de eliminación (la radiactividad total a los 28 días era del 71% de la dosis administrada).

Microbiología

Mecanismo de acción

La micafungina inhibe la síntesis de 1, 3-beta-D-glucano, un componente esencial de las paredes celulares de los hongos, que no está presente en las células de los mamíferos.

Resistencia al fármaco

Se han notificado fracasos clínicos en pacientes que reciben tratamiento con Mycamine debido al desarrollo de resistencia al fármaco. Algunos de estos informes han identificado mutaciones específicas en el componente de la proteína FKS de la enzima glucano sintasa que se asocian con MICs más elevadas y con la aparición de infecciones.

Actividad in vitro y en infecciones clínicas

Micafungina ha demostrado ser activa frente a la mayoría de los aislados de las siguientes especies de Candida, tanto in vitro como en infecciones clínicas:

Candida albicans
Candida glabrata
Candida guilliermondii
Candida krusei
Candida parapsilosis
Candida tropicalis

Métodos de prueba de susceptibilidad

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Las normas interpretativas para la micafungina frente a Candidaspecies son aplicables únicamente a las pruebas realizadas con el método de referencia de dilución en microbios del Clinical Laboratory and Standards Institute (CLSI) M27-A3 para la concentración mínima inhibitoria (MIC; basada en el punto final de inhibición parcial) y el método de referencia de difusión en disco M44-A2 del CLSI; los resultados de la CIM y del diámetro de la zona se leen a las 24 horas.

Cuando esté disponible, el laboratorio de microbiología clínica debe proporcionar al médico los resultados de las pruebas de susceptibilidad in vitro de los medicamentos antimicrobianos utilizados en los hospitales residentes en forma de informes periódicos que describan el perfil de susceptibilidad de los patógenos. Estos informes deberían ayudar al médico a seleccionar un medicamento antifúngico para el tratamiento. Las técnicas de microdilución en caldo y difusión en disco se describen a continuación.

Técnica de microdilución en caldo

Se utilizan métodos cuantitativos para determinar las CIM de los antifúngicos. Estas CIM proporcionan estimaciones de la susceptibilidad de las especies de Candida a los agentes antifúngicos. Las CIM deben determinarse mediante un procedimiento estandarizado del CLSI1,2. Los procedimientos estandarizados se basan en un método de microdilución (caldo) con concentraciones estandarizadas de inóculo y concentraciones estandarizadas de polvo de micafungina. Los valores de la CIM deben interpretarse de acuerdo con los criterios proporcionados en la tabla 9.

Técnica de difusión en disco

Los métodos cualitativos que requieren la medición de diámetros zonales también proporcionan estimaciones reproducibles de la susceptibilidad de las especies de Candidas a los agentes antifúngicos. El procedimiento del CLSI3 utiliza concentraciones de inóculo estandarizadas y discos de papel impregnados con 10 mcg de micafungina para probar la susceptibilidad de las especies de Candida a la micafungina a las 24 horas.

Tabla 9: Criterios de interpretación de la susceptibilidad a la micafungina

Patógeno	Microdilución en profundidad MIC (mcg/mL) a las 24 horas			Difusión en disco a las 24 horas (diámetros de zona en mm)
	Susceptible (S)	Intermedio (I)	Resistente (R)	Susceptible (S)	Intermedio (I)	Resistente (R)
Candida albicans	≤ 0.25	0,5	≥ 1	≥ 22	20-21	≤ 19
Candida tropicalis	≤ 0.25	0,5	≥ 1	≥ 22	20-21	≤ 19
Candida krusei	≤ 0,25	0.5	≥ 1	≥ 22	20-21	≤ 19
Candida parapsilosis	≤ 2	4	≥ 8	≥ 16	14-15	≤ 13
Candida guilliermondii	≤ 2	4	≥ 8	≥ 16	14-15	≤ 13
Candida glabrata	≤ 0.06	0.12	≥ 0.25	No Aplicable†	No Aplicable†	No Aplicable†
MIC: concentración mínima del inhibidor † No se han establecido los diámetros de la zona de difusión del disco para esta combinación cepa/agente antimicótico.

Un informe de «Susceptible» indica que es probable que el aislado se inhiba si el compuesto antimicrobiano en la sangre alcanza las concentraciones que suelen alcanzarse.

La categoría «Intermedia» implica que una infección debida al aislado puede tratarse adecuadamente en los lugares del cuerpo donde el fármaco está fisiológicamente concentrado o cuando se utiliza una dosis elevada del mismo. La categoría «Resistente» implica que los aislados no son inhibidos por las concentraciones del fármaco que suelen alcanzarse con esquemas de dosificación normales y que la eficacia clínica del fármaco contra el patógeno no se ha demostrado de forma fiable en los estudios de tratamiento.

Control de calidad

Los procedimientos estandarizados de pruebas de susceptibilidad requieren el uso de organismos de control de calidad para supervisar y garantizar la exactitud y precisión de los suministros y reactivos utilizados en el ensayo, así como la técnica de la persona que realiza la prueba1,2,3.El polvo de micafungina estándar y los discos de 10 mcg deben proporcionar el siguiente rango de valores que se indican en la tabla 10.

Tabla 10: Rangos de control de calidad aceptables para la micafungina que se utilizarán en la validación de los resultados de las pruebas de susceptibilidad

Corrientes de control de calidad	Microdilución en caldo (MIC en mcg/mL) a las 24- hora	Difusión en disco (diámetro de la zona en mm) a las 24 horas
Candida parapsilosis ATCC† 22019	0.5 – 2,0	14 – 23
Candida krusei ATCC 6258	0.12 – 0.5	23 – 29
Candida tropicalis ATCC 750	No Aplicable‡	24 – 30
Candida albicans ATCC 90028	No aplicable‡	24 – 31
MIC: concentración mínima de inhibidores † ATCC es una marca registrada de la American Type Culture Collection. ‡ No se han establecido rangos de control de calidad para esta combinación cepa/agente antifúngico.

Toxicología y/o Farmacología Animal

Dosis elevadas de micafungina sódica (de 5 a 8 veces la dosis humana más alta recomendada, según comparaciones del AUC) se han asociado con cambios irreversibles en el hígado cuando se administran durante 3 ó 6 meses, y estos cambios pueden ser indicativos de procesos premalignos .

Estudios de Toxicología Reproductiva

La administración de micafungina sódica a conejas preñadas (dosis intravenosa en los días 6 a 18 de la gestación) dio lugar a anomalías viscerales y al aborto con 32 mg/kg, una dosis equivalente a unas cuatro veces la dosis recomendada según comparaciones de la superficie corporal. Las anomalías viscerales incluyeron lobación anormal del pulmón, levocardia, uréter retrocavo, arteria subclavia derecha anómala y dilatación del uréter.

Estudios clínicos

Tratamiento de la candidemia y otras infecciones por cándida en adultos

Se evaluaron dos niveles de dosis de Mycamin en un estudio aleatorizado y doble ciego para determinar la eficacia y la seguridad frente a caspofungina en pacientes con candidiasis invasiva y candidemia. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir infusiones intravenosas (IV) una vez al día de Mycamine, ya sea 100 mg/día o 150 mg/día o caspofungina (dosis de carga de 70 mg seguida de una dosis de mantenimiento de 50 mg). A los pacientes de ambos brazos del estudio se les permitió cambiar a fluconazol oral después de al menos 10 días de tratamiento intravenoso, siempre que no fueran neutropénicos, tuvieran una mejora o resolución de los signos y síntomas clínicos, tuvieran un aislado de Candida que fuera susceptible a fluconazol y tuvieran documentación de 2 cultivos negativos extraídos con al menos 24 horas de diferencia. Los pacientes se estratificaron según la puntuación APACHE II (20 o menos o más de 20) y según la región geográfica. Los pacientes con endocarditis por Candida fueron excluidos de este análisis. El resultado se evaluó según el éxito global del tratamiento, basado en la respuesta clínica (resolución completa o mejora de los signos y síntomas atribuibles y de las anomalías radiográficas de la infección por Candida y ausencia de tratamiento antimicótico adicional) y micológica (erradicación o presunta erradicación) al final del tratamiento intravenoso. Las muertes que se produjeron durante el tratamiento intravenoso del fármaco del estudio se trataron como fracasos.

En este estudio, 111/578 (19,2%) de los pacientes tenían puntuaciones APACHE II iniciales superiores a 20, y 50/578 (8,7%) estaban neutropénicos al inicio (recuento absoluto de neutrófilos inferior a 500 células/mm³).Los datos de resultados, recaídas y mortalidad se muestran para la dosis recomendada deMycamine (100 mg/día) y caspofungin en la Tabla 11.

Tabla 11: Análisis de eficacia:Éxito del tratamiento en pacientes del estudio 03-0-192 con candidemia y otras infecciones por Candida

En dos casos de afectación oftálmica evaluados como fracasos en la tabla anterior debido a que faltaba la evaluación al final del tratamiento intravenoso con Mycamine, se documentó el éxito terapéutico durante el tratamiento oral con fluconazol definido por el protocolo.

Tratamiento de la candidiasis esofágica en adultos

En dos ensayos controlados en los que participaron 763 pacientes con candidiasis esofágica, 445 adultos con candidiasis demostrada por endoscopia recibieron Mycamine, y 318 recibieron fluconazol durante una mediana de 14 días (rango de 1 a 33 días).

Tabla 12: Resultados endoscópicos, clínicos y micológicos de la candidiasis esofágica al final del tratamiento

La mayoría de los pacientes (96%) de este estudio tenían Candida albicans aislada al inicio. La eficacia de Mycamine se evaluó en menos de 10 pacientes con especies de Candida distintas de C. albicans, la mayoría de las cuales se aislaron simultáneamente con C. albicans.

La recaída se evaluó a las 2 y 4 semanas después del tratamiento en los pacientes con curación terapéutica global al final del mismo. La recaída se definió como la reaparición de síntomas clínicos o lesiones endoscópicas (grado endoscópico superior a 0). Hubo una diferencia estadísticamente significativa en las tasas de recaída a las 2 semanas o a las 4 semanas después del tratamiento para los pacientes de los grupos de tratamiento con Mycamine y fluconazo, como se muestra en la Tabla 13.

Tabla 13: Recaída de la candidiasis esofágica en la semana 2 y hasta la semana 4 post-tratamiento en pacientes con curación terapéutica global al final del tratamiento

En este estudio, 459 de 518 (88,6%) pacientes tenían candidiasis torafaringea además de candidiasis esofágica al inicio. Al final del tratamiento, 192/230 (83,5%) pacientes tratados con Mycamine y 188/229 (82,1%) pacientes tratados con fluconazol experimentaron una resolución de los signos y síntomas de la candidiasis orofaríngea. De ellos, el 32,3% en el grupo de Mycamine y el 18,1% en el grupo de fluconazol (diferencia de tratamiento = 14,2%; intervalo de confianza del 95%) tuvieron una recaída sintomática a las 2 semanas después del tratamiento. La recaída incluyó a los pacientes que murieron o se perdieron durante el seguimiento, y a los que recibieron tratamiento antifúngico sistémico durante el período posterior al tratamiento. La recaída acumulada a las 4 semanas postratamiento fue del 52,1% en el grupo de Mycamin y del 39,4% en el grupo de fluconazol (diferencia de tratamiento del 12,7%, intervalo de confianza del 95%).

Profilaxis de las infecciones por Candida en receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas

En un estudio aleatorizado, doble ciego, se comparó Mycamine (50 mg IVuna vez al día) con fluconazol (400 mg IVuna vez al día) en 882 pacientes sometidos a un trasplante de células madre autólogo o singénico (46%)o alogénico (54%). Todos los pacientes pediátricos, excepto 2 por grupo, recibieron trasplantes alogénicos. El estado de la neoplasia subyacente de los pacientes en el momento de la aleatorización fue: 365 (41%) pacientes con enfermedad activa, 326 (37%) pacientes en remisión y 195 (22%) pacientes en recaída.Las enfermedades subyacentes más comunes en los 476 receptores de trasplantes alogénicos fueron: leucemia mielógena crónica (22%), leucemia mielógena aguda (21%), leucemia linfocítica aguda (13%) y linfoma no Hodgkin (13%). En los 404 receptores de trasplantes autólogos y singénicos, las enfermedades subyacentes más comunes fueron: mieloma múltiple (37,1%), linfoma no Hodgkin (36,4%) y enfermedad de Hodgkin (15,6%). Durante el estudio, 198 de 882 (22,4%) receptores de trasplantes tuvieron una enfermedad de injerto contra huésped demostrada; y 475 de 882 (53,9%) receptores recibieron medicamentos inmunosupresores para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped.

El medicamento del estudio se continuó hasta que el paciente tuvo una recuperación de neutrófilos hasta un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) de 500 células/mm³ o hasta un máximo de 42 días después del trasplante. La duración media de la administración del fármaco fue de 18 días (rango de 1 a 51 días). La duración del tratamiento fue ligeramente superior en los pacientes pediátricos que recibieron Mycamine (mediandura de 22 días) en comparación con los pacientes adultos que recibieron Mycamine (mediandura de 18 días).

El éxito de la profilaxis se definió como la ausencia de una infección fúngica sistémica probada, probable o sospechosa hasta el final del tratamiento (normalmente 18 días), y la ausencia de una infección fúngica sistémica probada o probable hasta el final del período de 4 semanas posterior al tratamiento. La sospecha de infección fúngica sistémica se diagnosticó en pacientes con neutropenia (CNA inferior a 500 células/mm³); fiebre persistente o recurrente (con CNA inferior a 500 células/mm³) sin etiología conocida; y falta de respuesta a al menos 96 horas de tratamiento antibacteriano de amplio espectro. La fiebre persistente se definió como cuatro días consecutivos de fiebre superior a 38°C. La fiebre recurrente se definió como el hecho de tener al menos un día con temperaturas de 38,5 °C o más después de haber tenido al menos una temperatura anterior superior a 38 °C; o tener dos días de temperaturas superiores a 38 °C después de haber tenido al menos una temperatura anterior superior a 38 °C. Los receptores de trasplantes que murieron o se perdieron durante el estudio se consideraron fracasos del tratamiento profiláctico.

Se documentó una profilaxis exitosa en el 80,7% de los receptores adultos y pediátricos de Mycamine, y en el 73,7% de los pacientes adultos y pediátricos que recibieron fluconazol (7,0% de diferencia), como se muestra en la Tabla 14, junto con otros criterios de valoración del estudio. El uso de terapia antifúngica sistémica después del tratamiento fue del 42% en ambos grupos.

El número de infecciones por Candida comprobadas fue de 4 en el grupo de Mycamine y de 2 en el de fluconazol.

No se ha establecido la eficacia de Mycamine contra las infecciones causadas por hongos distintos de Candida.

Tabla 14: Resultados del estudio clínico de profilaxis de infecciones por Candida en receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas

1. Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio (CLSI). Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts- Approved Standard – Third Edition. Documento del CLSI M27-A3.

2. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Rd, Suite 2500, Wayne, PA 19087, USA, 2008. Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio (CLSI). Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts; Fourth Informational Supplement. CLSIdocument M27-S4.

3. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Rd, Suite 2500, Wayne, PA 19087, USA, 2012. Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio (CLSI). Method for Antifungal Disk Diffusion Susceptibility Testing of Yeasts; Approved Guideline – Second Edition. Documento M44-A2 del CLSI. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, PA 19087, USA, 2009.