McBride comenzó su carrera como actriz en 1991, apareciendo en varios anuncios de televisión para clientes como Rooms To Go; también fue portavoz de Ford. Debutó en una serie de televisión en un episodio de 1993 de la serie dramática legal Matlock, de la cadena ABC, y posteriormente actuó como invitada en otras series dramáticas de televisión, como En el calor de la noche; American Gothic; Profiler; Walker, Texas Ranger; y Dawson’s Creek. En esta última, interpretó a Nina -una aficionada al cine que encandila a Dawson tras su ruptura con Jen- en el episodio de la primera temporada «Road Trip» (1998), y en 2003 volvió al final de la serie interpretando a un personaje diferente.
En la década de los 90, McBride tuvo papeles secundarios en varias películas hechas para la televisión, como Her Deadly Rival (1995) junto a Annie Potts y Harry Hamlin, Close to Danger (1997) con Rob Estes, Any Place But Home (1997) y Pirates of Silicon Valley (1999). En 1996, apareció en la miniserie de la CBS Una temporada en el purgatorio, basada en la novela homónima de Dominick Dunne de 1993. De 2000 a 2010, trabajó como directora de casting de películas y anuncios en Atlanta, Georgia, y protagonizó varios cortometrajes. En 2007, el director Frank Darabont eligió a McBride para interpretar a la «mujer con los niños en casa» en la película de terror de ciencia ficción The Mist, junto a Thomas Jane, Laurie Holden y Marcia Gay Harden. McBride estaba dispuesta a conseguir un papel más importante en la película, pero no quiso apartarse mucho de su trabajo como directora de casting. Al año siguiente, apareció en la película para televisión de Lifetime Living Proof.
The Walking DeadEditar
La relación anterior de McBride con Darabont le llevó a contratarla para interpretar a Carol Peletier en la serie dramática de televisión de AMC The Walking Dead, su mayor papel hasta la fecha. Peletier es una viuda cuarentona y madre cuidadosa de la preadolescente Sophia, que lucha por sobrevivir en un violento mundo postapocalíptico poblado por zombis devoradores de carne y los pocos humanos supervivientes, algunos de los cuales son diabólicos e incluso más peligrosos que los propios zombis. McBride no hizo una audición para el papel, que creía que era temporal. Fue miembro recurrente del reparto en la primera temporada y fue ascendida a serie regular en la segunda. El nombre de McBride apareció en la secuencia de créditos iniciales a partir del primer episodio de la cuarta temporada. Se suponía que Carol iba a ser asesinada en el episodio «Killer Within», pero los productores cambiaron de planes.
A medida que avanza la serie, el personaje de McBride pasa de ser débil y dependiente a convertirse en una guerrera fuerte, astuta y leal. La dirección de su personaje está contrastada entre los dos medios. En la serie de cómics, Carol es mucho más joven y muestra un comportamiento neurótico, egocéntrico e ingenuo. A lo largo de su estancia en los cómics, se vuelve cada vez más inestable hasta el punto de ser autodestructiva. La serie de televisión difiere en estos aspectos, ya que se la muestra como una persona severa, pragmática y compasiva que ha ido adquiriendo fuerza interior. Los productores de la serie, Scott M. Gimple y Robert Kirkman, dijeron en 2014 que «Carol es un personaje único; sería un flaco favor para Melissa McBride decir que ha evolucionado hacia la Carol de los cómics. La Carol de la serie de televisión es una creación totalmente original que seguiremos explorando en la serie con gran efecto. Todo el mundo en la sala de guionistas adora a este personaje, y estamos encantados con lo que Melissa ha aportado. Definitivamente, se ha convertido en un personaje a tener en cuenta, y nos esperan cosas realmente emocionantes para ella».
McBride ha recibido elogios de la crítica por su interpretación de Carol y ha obtenido críticas positivas durante las temporadas 3, 4 y 5. Muchos críticos alabaron la actuación de McBride en el episodio de la cuarta temporada centrado en su personaje, «The Grove». Otros destacaron las acciones de Carol en el estreno de la quinta temporada, «No Sanctuary», que se ganó los elogios de la crítica y la recepción positiva de los fans. A pesar de los elogios de algunos críticos y de una campaña de los fans, McBride no recibió una nominación al premio Primetime Emmy 2014 a la Actriz de Reparto Sobresaliente en una Serie Dramática. Sin embargo, ganó el 40º Premio Anual Saturn a la Mejor Actriz de Reparto en Televisión, y fue nominada al Critics’ Choice Television Award 2014 a la Mejor Actriz de Reparto en una Serie Dramática por su actuación en la cuarta temporada. En marzo de 2015, McBride fue nominada al premio Fangoria Chainsaw a la mejor actriz protagonista de una serie de televisión, por su papel de Carol. Volvió a ganar el Premio Saturn a la Mejor Actriz de Reparto en Televisión en la 41ª edición de los Saturn Awards, por segundo año consecutivo.
McBride retomará su papel de Carol en una serie spin-off centrada en ella y Daryl Dixon (interpretado por Norman Reedus), tras la conclusión de la 11ª y última temporada de The Walking Dead. Angela Kang será la showrunner de la serie, que se estrenará en 2023.