FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de acción
Varios investigadores han informado sobre la propiedad de aumentar el apetito del acetato de megestrol y su posible uso en la caquexia. El mecanismo preciso por el que el acetato de megestrol produce efectos en la anorexia y la caquexia se desconoce en la actualidad.
Farmacocinética
Absorción y distribución
Las concentraciones plasmáticas medias de acetato de megestrol tras la administración de 625 mg (125 mg/mL) de Megace® ES en suspensión oral son equivalentes en condiciones de alimentación a 800 mg (40 mg/mL) de acetato de megestrol en suspensión oral en voluntarios sanos.
Para caracterizar la proporcionalidad de la dosis de Megace® ES, se realizaron estudios farmacocinéticos en un rango de dosis cuando se administró en condiciones de ayuno y de alimentación.
La farmacocinética del acetato de megestrol fue lineal en el rango de dosis entre 150 mg y 675 mg después de la administración de Megace® ES independientemente de la condición de la comida. La concentración plasmática máxima media (Cmáx) y el área bajo la curva temporal de concentración (AUC) después de una comida rica en grasas se incrementaron en un 48% y un 36%, respectivamente, en comparación con las condiciones de ayuno después de la administración de 625 mg de Megace® ES. Este efecto de la comida es menor que el observado para la formulación original, acetato de megestrol 800 mg/20 mL, en la que una comida rica en grasas aumentó significativamente el AUC y la Cmáx del acetato de megestrol hasta 2 y 7 veces, respectivamente, en comparación con los de la condición de ayuno. No hubo diferencias en la seguridad tras la administración en estado de alimentación, por lo que Megace® ES puede tomarse sin tener en cuenta las comidas.
La farmacocinética del acetato de megestrol en el plasma en estado estable se evaluó en 10 pacientes adultos, varones caquécticos, con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y una pérdida de peso involuntaria superior al 10% del valor inicial, que recibieron dosis orales únicas de 800 mg/día de acetato de megestrol en suspensión oral durante 21 días. La media (±1SD) de la Cmáx del acetato de megestrol fue de 753(±539) ng/mL. El AUC medio fue de 10476 (±7788) ng x hr/mL. La mediana del valor Tmáx fue de cinco horas.
En otro estudio, 24 sujetos masculinos asintomáticos seropositivos al VIH fueron dosificados una vez al día con 750 mg de acetato de megestrol en suspensión oral durante 14 días. Los valores medios de Cmáx y AUC fueron de 490 (±238) ng/mL y 6779(±3048) hr x ng/mL, respectivamente. La mediana del valor Tmáx fue de tres horas. El valor Cmjn temático fue de 202 (±101) ng/mL. El valor medio del % de fluctuación fue de 107 (±40).
Metabolismo y excreción
La principal vía de eliminación del fármaco en los seres humanos es la orina.Cuando se administró acetato de megestrol radiomarcado a los seres humanos en dosis de 4 a 90 mg, la excreción urinaria en el plazo de 10 días osciló entre el 56,5% y el 78,4% (media de 66,4%) y la excreción fecal osciló entre el 7,7% y el 30,3% (media de 19,8%). La radiactividad total recuperada varió entre el 83,1% y el 94,7% (media del 86,2%).
Los metabolitos del acetato de megestrol que se identificaron en la orina constituyeron del 5% al 8% de la dosis administrada. La excreción respiratoria de dióxido de carbono etiquetado y el almacenamiento de grasa pueden haber representado al menos una parte de la radiactividad no encontrada en la orina y las heces.
La semivida de eliminación media del megestrol osciló entre 20 y 50 horas en sujetos sanos.
Poblaciones específicas
No se ha estudiado la farmacocinética del acetato de megestrol en poblaciones específicas, por ejemplo, pediátricas, con insuficiencia renal y con insuficiencia hepática.
Interacciones medicamentosas
No se han estudiado los efectos de indinavir, zidovudina o rifabutina en la farmacocinética del acetato de megestrol.
Zidovudina
Los estudios farmacocinéticos muestran que no hay alteraciones significativas en la exposición de zidovudina cuando se administra acetato de megestrol con este medicamento.
Rifabutina
Los estudios farmacocinéticos muestran que hay alteraciones no significativas en la exposición de rifabutina cuando se administra acetato de megestrol con este medicamento.
Un estudio farmacocinético en sujetos masculinos sanos demostró que la coadministración de acetato de megestrol (675 mg durante 14 días) e indinavir (dosis única de 800 mg) produce una disminución significativa de los parámetros farmacocinéticos (~32% para la Cmáx y ~21% para el AUC) de indinavir.
Farmacología y Toxicología Animal
El tratamiento a largo plazo con Megace® ES puede aumentar el riesgo de infecciones respiratorias. En un estudio de toxicidad/carcinogenicidad crónica de dos años del acetato de megestrol realizado en ratas, se observó una tendencia al aumento de la frecuencia de las infecciones respiratorias, a la disminución del recuento de linfocitos y al aumento del recuento de neutrófilos.
Estudios clínicos
La eficacia de Megace® ES (acetato de megestrol en suspensión oral, 125 mg/mL) se basó en dos ensayos de acetato de megestrol en suspensión oral (40 mg/mL). Estos dos ensayos se describen a continuación.
Ensayo 1
Uno fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que comparaba el acetato de megestrol (AM) a dosis de 100 mg, 400 mg y 800 mg al día frente a placebo en pacientes con SIDA con anorexia/caquexia y pérdida de peso significativa. De los 270 pacientes que entraron en el estudio, 195 cumplían todos los criterios de inclusión/exclusión, tenían al menos dos mediciones de peso adicionales posteriores a la línea de base durante un período de 12 semanas o tenían una medición de peso posterior a la línea de base pero la abandonaron por fracaso terapéutico. El porcentaje de pacientes que ganaron 2,3 kg o más en el momento de máxima ganancia de peso en 12 semanas del estudio fue significativamente mayor, desde el punto de vista estadístico, para los grupos tratados con 800 mg (64%) y 400 mg (57%) de AM que para el grupo de placebo (24%). El peso medio aumentó desde el inicio hasta la última evaluación en 12 semanas del estudio en el grupo tratado con 800 mg de AM en 3,5 kg, en el grupo de 400 mg de AM en 1,9 kg, en el grupo de 100 mg de AM en 0,9 kg y disminuyó en el grupo de placebo en 0,7 kg. La media de los cambios de peso a las 4, 8 y 12 semanas de los pacientes evaluables para la eficacia en los dos ensayos clínicos se muestra gráficamente. Los cambios en la composición corporal durante las 12 semanas del estudio, medidos mediante análisis de impedancia bioeléctrica, mostraron un aumento del peso corporal no acuoso en los grupos tratados con AM. Además, el edema se desarrolló o empeoró en sólo 3 pacientes.
Porcentajes mayores de pacientes tratados con AM en el grupo de 800 mg (89%), el grupo de 400 mg (68%) y el grupo de 100 mg (72%), que en el grupo de placebo (50%), mostraron una mejora del apetito en la última evaluación durante las 12 semanas del estudio. Se observó una diferencia estadísticamente significativa entre el grupo tratado con 800 mg de AM y el grupo de placebo en el cambio de la ingesta calórica desde el inicio hasta el momento del cambio máximo de peso. Se pidió a los pacientes que evaluaran el cambio de peso, el apetito, la apariencia y la percepción general de bienestar en una encuesta de 9 preguntas. En el momento del cambio de peso máximo, sólo el grupo tratado con 800 mg de AM dio respuestas estadísticamente significativas más favorables a todas las preguntas en comparación con el grupo tratado con placebo. En la encuesta no se observó una respuesta a la dosis, y las respuestas positivas se correlacionaron con una dosis más alta en todas las preguntas.
Ensayo 2
El segundo ensayo fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que comparó el acetato de megestrol 800 mg/día con el placebo en pacientes con SIDA con anorexia/caquexia y pérdida de peso significativa. De los 100 pacientes que entraron en el estudio, 65 cumplieron todos los criterios de inclusión/exclusión, tuvieron al menos dos mediciones adicionales de peso después de la línea de base durante un período de 12 semanas o tuvieron una medición de peso después de la línea de base pero abandonaron el estudio. Los pacientes del grupo tratado con 800 mg de AM tuvieron un aumento significativamente mayor en la media del cambio de peso máximo que los pacientes del grupo de placebo. Desde el inicio hasta la semana 12 del estudio, el peso medio aumentó en 5,1 kg en el grupo tratado con AM y disminuyó en 1,0 kg en el grupo placebo. No se registró ningún edema en el grupo tratado con AM. Un mayor porcentaje de pacientes tratados con AM (67%) que los tratados con placebo (38%) mostraron una mejora del apetito en la última evaluación durante las 12 semanas del estudio; esta diferencia fue estadísticamente significativa. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento en el cambio calórico medio o en la ingesta calórica diaria en el momento del cambio de peso máximo. En la misma encuesta de 9 preguntas referida en el primer ensayo, las evaluaciones de los pacientes sobre el cambio de peso, el apetito, la apariencia y la percepción general de bienestar mostraron aumentos en las puntuaciones medias en los pacientes tratados con MA en comparación con el grupo de placebo.
En ambos ensayos, los pacientes toleraron bien el medicamento y no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento con respecto a las anomalías de laboratorio, las nuevas infecciones oportunistas, los recuentos de linfocitos, los recuentos de T4, los recuentos de T8 o las pruebas de reactividad cutánea.
Tabla 2: Ensayos de eficacia clínica de la suspensión oral de acetato de megestrol
| Ensayos de eficacia clínica de la suspensión oral de acetato de megestrol | ||||||
| Trial 1 – Fechas de acumulación del estudio 11/88 a 12/90 | Ensayo 2 – Fechas de acumulación del estudio 5/89 a 4/91 | |||||
| Acetato de megestrol, mg/día | 0 | 100 | 400 | 800 | 0 | 800 |
| Pacientes ingresados | 38 | 82 | 75 | 75 | 48 | 52 |
| Pacientes evaluables | 28 | 61 | 53 | 53 | 29 | 36 |
| Cambio medio de peso (kg) | ||||||
| De la línea de base a las 12 semanas | 0.0 | 1,3 | 4,2 | 4,9 | -1,0 | 5,1 |
| % Pacientes ≥ 2.3 kg de aumento en la última evaluación en 12 semanas | 21 | 44 | 57 | 28 | 47 | |
| Cambios medios en la composición corporal*: | ||||||
| Masa corporal grasa (kg) | 0.0 | 1,0 | 1,3 | 2,5 | 0,7 | 2,6 |
| Masa corporal magra (kg) | -0,8 | -0,1 | 0.7 | 1,1 | -0,7 | -0,3 |
| Agua (litros) | -1,3 | -0,3 | 0,0 | 0,0 | -0,1 | -0.1 |
| % de pacientes con mejora del apetito: | ||||||
| En el momento del máximo | ||||||
| Cambio de peso | 50 | 72 | 72 | 93 | 48 | 69 |
| En la última evaluación en 12 semanas | 50 | 72 | 68 | 89 | 38 | 67 |
| Cambio medio en la ingesta calórica diaria: | ||||||
| Línea de base hasta el momento del máximo | ||||||
| Cambio de peso | -107 | 326 | 308 | 646 | 30 | 464 |
| *Basado en las determinaciones del análisis de impedancia bioeléctrica en la última evaluación en 12 semanas. | ||||||
Figura 2: Cambio de peso medio de los pacientes evaluables por eficacia en el ensayo 1
Figura 3: Cambio de peso medio de los pacientes evaluables para la eficacia en el ensayo 2
