Introducción

La enfermedad de Ménétrier (MD), también conocida como gastropatía hipertrófica con pérdida de proteínas, fue descrita por primera vez en 1888 por PierreMénétrier (1). Se trata de una rara entidad clínica de etiología desconocida que se caracteriza por grandes pliegues gástricos asociados a una hiperplasia epitelial. Como la DM es una enfermedad rara, los datos de incidencia y mortalidad siguen siendo indeterminados. Observada principalmente en adultos de sexo masculino (la edad media de diagnóstico es de 55 años), la DM se presenta con síntomas variables. La presentación clásica incluye dolor abdominal, náuseas, vómitos, anemia, hipoclorhidria y edema periférico, que se debe a la pérdida de proteínas a través de la mucosa gástrica (2). La historia natural de la enfermedad puede variar considerablemente entre adultos y niños. En los niños, el trastorno suele surgir de forma repentina y resolverse espontáneamente, y se ha asociado a la infección por citomegalovirus (CMV) (2). En cambio, en los adultos, el curso de la enfermedad es progresivo con un inicio insidioso (3). La etiología de la DM sigue siendo desconocida, aunque estudios anteriores han demostrado que la DM está asociada a infecciones, como la de Helicobacterpylori, la del CMV y la del virus del herpes simple (2,4,5). Además, se ha demostrado que la patogénesis de la DM está asociada a la regulación del factor de crecimiento transformador (TGF)-α que se une al receptor del factor de crecimiento epidérmico gástrico (EGF-R) (6). Sin embargo, las terapias dirigidas, como la erradicación de H. pylori y el tratamiento con antibióticos, prednisona, octreotida y anticuerpos monoclonales, han dado resultados inconsistentes en ensayos clínicos (7-9). En particular, varios pacientes con DM han presentado cáncer gástrico, lo que podría demostrar que la DM conlleva un mayor riesgo de cáncer (3,10). Debido a la baja incidencia de la DM, se ha realizado una cantidad limitada de investigaciones para abordar la progresión de la enfermedad, su tendencia a ser refractaria y su asociación con el cáncer gástrico.En el presente estudio, se presenta un caso de DM de inicio en la edad adulta con un seguimiento de 9 años.

Informe del caso

En agosto de 2005, un hombre de 56 años ingresó en el Primer Hospital Afiliado de la Universidad Sun Yat-sen (Guangzhou, China) con dolor abdominal superior recurrente, distensión abdominal, regurgitación ácida, ardor de estómago, hematoquecia y pérdida de peso de 7 kgexperimentada durante un año. El síntoma inicial de dolor abdominal superior se produjo en abril de 2004 y la paciente se sometió a una endoscopia el 28 de abril de 2004, que sólo reveló una gastritis crónica no atrófica. Posteriormente, la paciente utilizó hierbas medicinales chinas para controlar los síntomas; sin embargo, se desconocen las categorías y los ingredientes de las medicinas chinas tradicionales. El historial médico del paciente incluía hiperlipemia e hiperplasia prostática benigna. El paciente había sido fumador durante 20 años antes de dejar de fumar en 2004, y negó haber bebido alcohol. Los antecedentes familiares se consideraron no contributivos.

En la exploración física, la cara del paciente era pálida y no se detectó edema pretibial. Los estudios de laboratorio indicaron anemia por deficiencia de hierro (hemoglobina, 59 g/l; rango normal, 120-160 g/l) e hipoalbuminemia (albúmina, 31 g/l; rango normal, 35-50 g/l), como se muestra en la Tabla I. Los marcadores tumorales séricos, incluyendo el antígeno carcinoembrionario, la α-fetoproteína, el antígeno de carbohidratos (CA)125 y el CA199 estaban dentro de los rangos normales. Para excluir el síndrome de Zollinger-Ellison, se evaluaron los niveles de gastrina en suero, que resultaron normales. La radiografía de tórax y la ecografía abdominal fueron normales, así como los resultados del electrocardiograma. Posteriormente se realizó una endoscopia gastrointestinal superior con un gastroscopio Olympus GIF-Q180 (Olympus Corporation, Tokio, Japón), que reveló grandes pliegues gástricos edematosos en todo el fondo y el cuerpo, con áreas de erosiones puntiformes superficiales y exudado, pero salvando el antro y el píloro (Fig. 1A). El estómago era poco distensible. También se realizó una ecografía endoscópica del estómago (Olympus GF-UE260-AL5) y los resultados se muestran en la Fig. 2A.

Para obtener pruebas histopatológicas más precisas, se realizó una resección endoscópica de la mucosa (REM) en el cuerpo del estómago. Brevemente, los cortes se fijaron en bufedformalina neutra al 10% (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) durante ≥24 h y posteriormente se incrustaron en cera de parafina (Wuhan Jiayuan Quantum DotsCo., Ltd., Wuhan, China). Tras la deshidratación con alcohol etílico absoluto al 95-75% (Wuhan Jiayuan Quantum Dots Co., Ltd.), los cortes se tiñeron con hematoxilina (Sigma-Aldrich) durante 10 minutos, se sumergieron en agua durante 5 minutos, descansaron en alcohol ácido clorhídrico al 1% (Wuhan Jiayuan Quantum Dots Co., Ltd.) durante 3 segundos y se enjuagaron con agua durante 20 minutos antes de la tinción con solución de eosina (Sigma-Aldrich) durante 10 minutos. Posteriormente, las láminas se deshidrataron con una serie de alcohol graduado y se sellaron con media gota de bálsamo neutro (Wuhan Jiayuan Quantum Dots Co., Ltd.). Las láminas teñidas se observaron bajo un microscopio óptico Olympus BX-43 (aumento, ×400; Olympus Corporation, Tokio, Japón). Cada corte se seleccionó aleatoriamente de cinco campos de visión no superpuestos, y la observación a doble ciego fue realizada por dos patólogos, respectivamente. El diagnóstico de DM se basó en la considerable expansión de la mucosa y la hiperplasia foveolar con un número reducido de células parietales y células principales (Fig. 2B).

El paciente recibió una transfusión de concentrado de glóbulos rojos (600 ml) y se le administró ácido fólico por vía oral (10 mgtres veces al día) y cápsulas de complejo polisacárido-hierro (0,15 gdiarios) para tratar su anemia. Para controlar los síntomas de dolor abdominal superior recurrente, hinchazón, regurgitación ácida, acidez y hematoquecia, se administró esomeprazol (20 mg diarios). Tres semanas más tarde, la paciente resolvió su poalbuminemia tras alcanzar un nivel de albúmina de 37 g/l, y los niveles de hemoglobina aumentaron a 87 g/l. El paciente fue dado de alta como paciente externo y recibió seguimiento por endoscopia de vigilancia una o dos veces al año. Desde agosto de 2005 hasta junio de 2007, la paciente presentó niveles de hemoglobina que oscilaban entre 60 y 85 g/l y no recibió transfusiones de sangre. El síntoma de dolor abdominal superior reaparecía ocasionalmente. Utilizando un espectrómetro infrarrojo de aliento ISOMAX 2000Carbon13 (Isodiagnostika,Inc., Edmonton, AB, Canadá), se realizó por segunda vez una prueba de aliento de urea C13 para detectar H. pylori durante este periodo, que resultó negativa. Se planteó la hipótesis de que este resultado podía estar influido por el uso de esomeprazol. La paciente fue tratada empíricamente contra el H. pylori con un tratamiento de 14 días de amoxicilina (1 g dos veces al día), claritromicina (0,5 g dos veces al día) y esomeprazol (20 mg dos veces al día).

El 7 de noviembre de 2007, la paciente fue ingresada de nuevo como resultado de una anemia con niveles de hemoglobina de 64 g/l. Las concentraciones séricas de ácido fólico y vitamina B12 estaban dentro del rango normal, con la excepción de la ferritina (1,00 µg/l; rango normal, 16,4-323 µg/l). Posteriormente, la paciente recibió otra transfusión de concentrado de glóbulos rojos (400 ml), se suspendió la administración de ácido fólico por vía oral y se inyectó dextrano de hierro por vía intravenosa durante 1 semana (100 mg/día). Después de 3 semanas, los niveles de hemoglobina se recuperaron hasta 126 g/l. Se volvió a realizar una endoscopia el 8 de noviembre de 2007, que no reveló cambios en los grandes pliegues gástricos ni evidencias de malignidad gástrica.

Por consiguiente, la paciente presentaba niveles de hemoglobina >120 g/l y se sentía bien. Una endoscopia realizada el 17 de diciembre de 2008 reveló que los grandes pliegues gástricos edematosos del cuerpo del estómago eran más graves que antes (Fig. 1B); sin embargo, las biopsias gástricas no revelaron ningún carcinoma. Se temía que las biopsias aleatorias no hubieran descartado de forma decisiva la posibilidad de que se tratara de un acarcinoma. Por lo tanto, para descartar el carcinoma gástrico con mayor certeza, se realizó una tomografía computarizada con contraste del abdomen el 19 de diciembre de 2008, que mostró un engrosamiento significativo del cuerpo y el fondo gástrico sin masa y una inflamación de los ganglios linfáticos nomesentéricos (Fig. 2C). Se comprobó que la administración de 20 mg de esomeprazol era suficiente para controlar los síntomas. La paciente había ganado 6 kg de peso y no refería síntomas el 29 de julio de 2009; sin embargo, la endoscopia no reveló signos de mejora (Fig. 1C). La administración oral deesomeprazol se suspendió en esta etapa, basándose en la falta de síntomas y el aumento de peso.

Sobre la base de los informes preliminares que detallan el uso de octreotida para el tratamiento exitoso de la enfermedad de Ménétrier (11), se administraron tres dosis de acetato de octreotida inyectable (20 mg/mes) al paciente en el presente estudio de enero a marzo de 2010, que fueron bien toleradas. Sin embargo, la repetición de la endoscopia el 13 de octubre de 2010 no reveló ninguna remisión de la mucosa gástrica. El seguimiento final se realizó el 4 de septiembre de 2014. Los hallazgos de la endoscopia indicaron una ligera mejora de la mucosa gástrica en comparación con los resultados anteriores (Fig. 1D). Todos los demás datos clínicos y de laboratorio durante el seguimiento de 9 años se resumen en la Tabla I.

Discusión

La DM es una enfermedad que se presenta predominantemente en la infancia con pliegues de la mucosa gástrica marcadamente hipertrofiados, y se asocia típicamente con hipoalbuminemia y anemia (12). En el presente estudio se presenta un caso de DM con un periodo de seguimiento de 9 años. Como la mayoría de los casos de DM en pacientes pediátricos suelen ser benignos y autolimitados, con síntomas que se resuelven en 5 semanas (13), el tratamiento es predominantemente de apoyo. Sin embargo, la enfermedad en adultos se asocia con una morbilidad e incluso una mortalidad considerables, asociadas a la resección quirúrgica y a un riesgo potencial de transformación maligna (3,10). Las terapias dirigidas, como la erradicación de H. pylori, los antibióticos, la prednisona, el octreotide y los anticuerpos monoclonales, han producido diferentes beneficios en estudios anteriores (7-9). Sigue faltando investigación para abordar la progresión de la enfermedad, la tendencia refractaria y la asociación con el cáncer gástrico tras el tratamiento. Por lo tanto, se requiere un seguimiento posterior al tratamiento de la DM.

Los pacientes con DM pueden estar debilitados como resultado del dolorepigástrico, los vómitos, la pérdida de peso, la hipoalbuminemia y el edema(12). Además, los casos anteriores de DM también se han presentado con anemia ferropénica grave(14,15). En el presente caso, la anemia y la hipoproteinemia se eliminaron con éxito mediante transfusión de glóbulos rojos y terapias de hierro intravenoso. Sobre la base de la respuesta terapéutica, se hipotetiza que puede haber una posible fuga de hierro y proteínas de los grandes pliegues y la interrupción de la función de absorción de hierro debido a los cambios inflamatorios en la mucosa del estómago. La deficiencia de hierro puede alterar la función de la mucosa, lo que conduce a la fuga de proteínas. Por lo tanto, en los casos de DM con anemia ferropénica se recomienda el tratamiento con hierro intravenoso en lugar del tratamiento con hierro oral.

La etiología de la DM sigue siendo en gran medida desconocida. Un informe destacado indicaba que el >90% de los casos presentaban H. pylori tras las biopsias realizadas a 138 pacientes con gastropatía hipertrófica (16).Tras el tratamiento inicial exitoso de la DM con cefalexina, varios estudios han informado de que la erradicación de H. pylori puede conducir a una recuperación clínica y morfológica completa(15,17,18).Así pues, cada vez hay más pruebas que sugieren que H. pylori desempeña un papel etiológico en la DM. Sin embargo, no se detectó H. pylori en el presente caso y el tratamiento empírico adicional para H. pylori no afectó a la morfología endoscópica. Se indica que el H. pylori puede no ser un factor precursor en el proceso de la enfermedad, sino más bien un factor que contribuye a la progresión de la misma. Además, en los casos de DM negativa al H. pylori, es de esperar la refractariedad de la enfermedad tras la terapia combinada antimicrobiana. Cabe destacar que la paciente del presente estudio había tomado hierbas medicinales chinas durante un año antes del diagnóstico. Los resultados de la endoscopia a la que se sometió el paciente antes de tomar hierbas chinas revelaron indicaciones nomorfológicas de DM. No está claro si la fitoterapia china tuvo un papel casual en la patogénesis del presente caso, pero es posible que una infección u otra causa aún desconocida pueda desencadenar una reacción inmunológica a través de la acción de citocinas como el TGF-α. Los continuos estímulos antigénicos pueden conducir al desarrollo de la DM.

Se ha sugerido que la sobreproducción de TGF-α, uno de los varios ligandos del EGF-R, en el estómago explica varias características clínicas de la DM, incluyendo la disminución de la producción de ácido, el aumento de la hiperplasia de las células mucosas superficiales, la atrofia oxíntica y el aumento de la producción de mucina (6).Las pruebas moleculares sugieren que la octreotida puede modular la vía de señalización del EGF-R (19,20). Sobre la base de este mecanismo molecular, y el uso exitoso de octreotida en adultos con DM (7,11), se impulsó el uso de octreotida en el presente estudio. Sin embargo, la repetición de la endoscopia indicó que los grandes pliegues gástricos sólo mejoraron marginalmente en comparación con la endoscopia anterior, pero no hubo remisión de las anomalías de la mucosa gástrica. En 2000, Burdick et al (8) informaron de un caso grave de DM que no respondía a numerosas terapias, incluido el octreotide, pero que fue tratado con éxito con un anticuerpo monoclonal contra el EGF-R, el cetuximab. Desde entonces, varios ensayos clínicos han informado del uso exitoso de cetuximab en la DM. Por lo tanto, en el presente caso, la terapia con cetuximab puede considerarse como un tratamiento posterior.

El seguimiento de los pacientes con DM es esencial, ya que existe un mayor riesgo de tumores malignos asociados al estómago, principalmente carcinoma gástrico y linfoma gástrico (3,10). Esto proporciona pruebas para la hipótesis de que la DM es una lesión premaligna. Sin embargo, la asociación con el cáncer aún no se ha confirmado debido a la baja tasa de incidencia de la DM. A pesar de esta limitación, se recomienda que los pacientes sean tratados con especial atención y que las lesiones se controlen con exámenes regulares de biopsia endoscópica. En el presente caso, el paciente recibió una endoscopia de vigilancia 1-2 veces al año. No hubo indicación de carcinoma gástrico en los 9 años siguientes.Normalmente, en los casos que se han presentado en la literatura, la DM y el carcinoma se diagnosticaron simultáneamente (21,22).Sin embargo, Wood et al (23) informaron de un paciente con cáncer gástrico temprano 3,5 años después del diagnóstico de DM y otro informe describió un caso que se presentó después de 13 años (24). El período de seguimiento más largo para un caso de DM fue de 16 años, hasta que el paciente sucumbió a la mortalidad como resultado de un carcinoma hepatocelular (3). Por lo tanto, aunque la transformación maligna de esta lesión sigue siendo controvertida, los pacientes deben ser objeto de seguimiento durante un período de tiempo considerable. Si el paciente está preocupado por el posible desarrollo de cáncer, se recomienda una gastrectomía parcial o total.

La DM es un tipo raro de gastropatía hipertrófica y actualmente no tiene una terapia de referencia. En el presente caso, se sugiere que la terapia de hierro intravenosa en lugar de la terapia de hierro oral es preferible en la DM con anemia por deficiencia de hierro.El tratamiento con octreotida tuvo poco efecto en la mucosa gástrica, mientras que la terapia combinada antimicrobiana no proporcionó ningún beneficio en la DM con H. pylori negativo. Además, aunque no hubo evidencia de carcinoma en el presente paciente durante el seguimiento de 9 años, no deben pasarse por alto las transformaciones malignas en la DM, y es necesario controlar la mucosa gástrica mediante endoscopia rutinaria.

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