Jo Mitchell, una joven de 18 años que cursa el último año de instituto en Ohio, asiste al North Shore High School con la esperanza de asistir a la Universidad Carnegie Mellon, el alma mater de su difunta madre. El primer día, sin embargo, se encuentra con un grupo llamado «Los Plásticos», compuesto por Mandi Weatherly, la autoproclamada líder; Chastity Meyer, la chica tonta con una libido furiosa; y Hope Plotkin, una hipocondríaca. Jo también conoce a Abby Hanover, a quien Mandi percibe como una rival. A pesar de los intentos de Jo por evitar a las Plásticas, surge un conflicto entre ellas y Abby.
El padre de Jo es un mecánico que reconstruye motores para la NASCAR. Como resultado, ella misma se convierte en una buena mecánica y termina tomando una clase de taller avanzado, donde conoce a Tyler (Diego Boneta) y se enamora de él. Su principal medio de transporte es una moto Vespa. Una voz en off revela que la madre de Jo murió antes de que ella cumpliera un año.
Después de que Jo lleve a Abby a su casa, conoce al padre de ésta, un exitoso empresario de infomerciales que se ofrece a pagar la matrícula universitaria de Jo a cambio de que mantenga una buena amistad con Abby. Jo acepta a regañadientes, motivada por su deseo de asistir a Carnegie Mellon. Jo, Tyler y Abby se hacen muy amigos, mientras Jo se entera de que Tyler es el hermanastro de Mandi. Mandi también intensifica su guerra de bromas, que incluye el uso de edulcorante artificial y café para arruinar un motor que está siendo reparado por el padre de Jo.
Cuando Jo y Abby descubren que Mandi va a organizar una fiesta de cumpleaños, Jo decide que Abby debería organizar una fiesta ella misma; la fiesta de Abby es del tipo «todos invitados», a diferencia de la fiesta de Mandi «sólo con invitación». Después de que los Plásticos no ven a nadie en la casa de Mandi pero escuchan la música de la fiesta de Abby, hacen que Hope ponga ipecacuana en la pizza que se pide allí. Después de que Jo note que huele raro, ve que Hope también paga al repartidor de pizza y entonces la esconde. Cuando los Plásticos van a la fiesta, no ven a nadie vomitando. Justo cuando Nick, el novio de Mandi, no ve nada de comida, Jo le da la pizza inyectada para que se la coma; después de que Mandi lo bese para que Jo lo vea, él vomita sobre ella.
Jo, Abby y otra chica marginada, la reportera del periódico escolar Quinn, comienzan una nueva camarilla llamada los «Anti-Plásticos» y promueven una serie de bromas contra Chastity y Hope. Jo se postula contra Mandi para la Corte de Bienvenida y su campaña amenaza la relación de Tyler y Jo. Cuando Jo intenta devolver el dinero que Sidney Hanover le había dado por su amistad con Abby, Mandi la escucha mientras se presenta y utiliza esta información contra ella. Esto hace que Tyler y los «antiplásticos» se pongan en contra de ella, ya que se está volviendo hacia la personalidad de Mandi.
Mandi y Nick roban el dinero de la caridad de la corte del baile, que va a ser donado a un grupo de bienestar animal. Mandi planta el dinero en el cobertizo de Jo, y luego da una nota anónima al director Duvall indicando que el dinero está allí. Gracias a una traición involuntaria de Quinn, Jo es expulsada, pero no antes de encontrar a Mandi y desafiarla a un partido de fútbol americano. Mandi se niega hasta que se da cuenta de que necesita ganar para seguir siendo popular, y entonces acepta a regañadientes.
Tyler y los demás Antiplásticos intentan ayudar a Jo a demostrar su inocencia con la ayuda del técnico de la escuela, Elliott. Después de que los Anti-Plásticos ganan a los Plásticos en el fútbol bandera, Mandi y Nick son arrestados después de que Elliott encuentra imágenes de ellos plantando el dinero en la casa de Jo y las envía por mensaje a todos los teléfonos móviles del público en el juego. El director Duvall se disculpa con Jo por la confusión. En el baile de bienvenida de la escuela, Abby y Elliott son elegidos Rey y Reina (gracias a que Jo abandona la competición), y Jo y Tyler comparten un beso.
La película termina con Jo y Abby decidiendo asistir juntas a la Universidad de Carnegie Mellon, mientras que Tyler asiste a la Universidad de Penn State (presumiblemente con una beca de fútbol), que está a poca distancia de Carnegie Mellon, y Quinn asumiendo la posición que ha codiciado durante mucho tiempo – el líder de los Plásticos. Aunque Mandi y Nick realizan servicios comunitarios y se les permite graduarse (gracias en parte a que sus padres donaron una nueva biblioteca para la escuela), pierden su popularidad por sus crueles acciones, lo que le granjea a Mandi una mala reputación. Chastity aprende el significado de su nombre y Hope comienza a trabajar para superar su miedo a los gérmenes.