Maraviroc (conocido por el nombre comercial de Celsentri en Europa y Selzentry en Estados Unidos) es el primer medicamento autorizado de una nueva clase de antirretrovirales llamados inhibidores de CCR5. Maraviroc impide que el VIH entre en las células no infectadas bloqueando la vía de entrada predominante en la superficie de algunas células inmunitarias, el receptor CCR5.

En 2007, el fármaco fue aprobado para su uso en combinación con otros antirretrovirales, por parte de personas con experiencia en el tratamiento y con un virus confirmado como tropismo CCR5 en los EE.UU. y la aprobación de la comercialización en Europa para personas con experiencia en el tratamiento le siguió poco después. Maraviroc recibió la autorización para su uso en pacientes sin tratamiento antirretroviral en EE.UU. en noviembre de 2009.

Eficacia

Pacientes con experiencia en TAR

La aprobación de maraviroc para personas con experiencia en el tratamiento se basó en los resultados de 24 semanas de los estudios MOTIVATE. (Lalezari) Un número significativamente mayor de individuos a los que se les añadió maraviroc al tratamiento antirretroviral de fondo optimizado (TAR) alcanzaron una carga viral inferior a 400 copias/ml y a 50 copias/ml en comparación con los individuos que recibieron el tratamiento de fondo optimizado más un placebo.

MOTIVATE 1 y 2 fueron estudios de fase IIb/III, diseñados para investigar la seguridad y eficacia de maraviroc. Ambos estudios tuvieron un diseño similar y contaron con la participación de individuos con gran experiencia en el tratamiento del VIH con tropismo CCR5. MOTIVATE 1 se llevó a cabo en los Estados Unidos y Canadá y MOTIVATE 2 incluyó a individuos de Europa y Australia, así como de América del Norte.

Se reclutaron individuos con VIH con CCR5-tropismo y cargas virales superiores a 5000 copias/ml en tratamiento actual. Todos los participantes tenían resistencia a al menos un agente de cada una de las tres clases principales de fármacos, incluyendo al menos dos inhibidores de la proteasa. En ambos estudios, los participantes recibieron una terapia de fondo optimizada por las pruebas de resistencia. (A continuación, se les asignó aleatoriamente un placebo, una dosis de 300 mg de maraviroc una vez al día o una dosis de 150 mg dos veces al día. La dosis de maraviroc que recibieron los individuos en los brazos de tratamiento del estudio se determinó en función de los fármacos de su régimen de fondo.

De hecho, el 69% del grupo de maraviroc de una vez al día y el 75% del grupo de dos veces al día tenían dos o menos fármacos activos en su régimen de fondo. Ninguno de los participantes utilizó darunavir potenciado y alrededor del 10% incluyó tipranavir potenciado en su régimen. (Fatkenheuer) (Gulick)

La proporción de personas con carga viral indetectable disminuyó ligeramente después de la semana 24 en los grupos de tratamiento con maraviroc, pero en la semana 48, casi el 47% de las personas tenía una carga viral inferior a 50 copias/ml frente al 16% del grupo de placebo. La mayoría de las personas (~58%) tenían una carga viral inferior a 400 copias/ml, frente a sólo el 22% de las del grupo de placebo en la semana 48. Hubo aumentos sostenidos de células CD4 en ambos brazos de tratamiento con maraviroc (+113 y 122 células/mm3 en los brazos de tratamiento de una y dos veces al día, respectivamente).

A las 48 semanas, el 61% de los individuos previamente no tratados con T-20 que lo incluyeron como parte de un tratamiento antirretroviral optimizado alcanzaron una carga viral inferior a 50 copias/ml en el brazo de tratamiento con maraviroc dos veces al día y el 71% en ese brazo de tratamiento tenía una carga viral inferior a 400 copias/ml. En aquellos con experiencia previa en T-20, sólo el 32% alcanzó una carga viral inferior a 50 copias/ml. (Gulick)

El tratamiento con Maraviroc tiene más probabilidades de fracasar en las personas que han desarrollado el virus X4-trópico o el virus dual/mixto, además del virus CCR5-trópico para cuya supresión se diseñó Maraviroc. Sin embargo, se observó que los recuentos de células CD4 eran más elevados incluso en las personas que experimentaron el fracaso del tratamiento con maraviroc, y si el tratamiento con maraviroc se interrumpía en aquellos que experimentaban un cambio de tropismo, se observaba que la población de virus volvía a tener tropismo R5 en el plazo de un mes en casi todos los casos. (van der Ryst)

Pacientes sin VIH

MERIT fue un estudio de fase III en el que se comparó la eficacia de maraviroc (Celsentri / Selzentry) con la de efavirenz (Sustiva), en combinación con zidovudina/lamivudina (Combivir) en personas sin VIH. Se consideró que todos los participantes en el estudio eran susceptibles al maraviroc tras una prueba de detección del virus R5-trópico. (Saag, 2007)

En el primer análisis, los participantes del brazo de tratamiento con maraviroc tenían una probabilidad ligeramente menor de alcanzar una carga viral del VIH inferior a 50 copias/ml que los del brazo de efavirenz. (Para entonces, el brazo de maraviroc de una vez al día se había interrumpido y todos habían cambiado a una dosis de dos días). Sin embargo, cuando en el análisis de las 96 semanas se utilizó una prueba de tropismo mejorada para descartar los resultados de los individuos que no tenían el virus con tropismo CCR5, se observó una eficacia virológica comparable en los brazos de tratamiento. (Saag, 2009)

El estudio reclutó a 721 individuos (29% mujeres) con una edad media de unos 37 años. Casi 400 procedían del hemisferio norte y algo más de 300 de países del hemisferio sur como Argentina, Australia y Sudáfrica.

El brazo tratado con efavirenz experimentó más enfermedades definitorias de sida, acontecimientos adversos de grado 3/4 y neoplasias (4 frente a 1). Sólo el 4% (22) de las personas tratadas con maraviroc interrumpieron el tratamiento debido a acontecimientos adversos, en comparación con casi el 14% (56) en el brazo de efavirenz. Las anomalías de grado 3/4 en las transaminasas fueron similares entre los grupos. Hubo un aumento ligeramente mayor de las células CD4 en el brazo de maraviroc, pero la relevancia clínica de este hallazgo no está clara.

Los que utilizaron efavirenz fueron más propensos a experimentar efectos secundarios neuropsiquiátricos como mareos y sueños anormales, mientras que los que utilizaron maraviroc tuvieron algo más de infecciones de nariz y garganta, y más bronquitis.

Los participantes del brazo de efavirenz experimentaron mayores aumentos del colesterol total, del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y de los triglicéridos (todos ellos asociados a un mayor riesgo de enfermedad cardíaca), pero también mayores aumentos del colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) protector.

Pruebas de tropismo

Los antagonistas del CCR5 actúan bloqueando el correceptor CCR5, una de las dos vías que el VIH puede utilizar para entrar en las células. El virus de un individuo puede ser exclusivamente trópico CCR5, trópico CXCR4 (que utiliza el otro correceptor), o trópico dual o mixto (capaz de utilizar ambas vías). Los antagonistas del CCR5 sólo actúan contra el VIH con tropismo CCR5.

La Asociación Británica del VIH recomienda que se realicen pruebas de tropismo antes de cambiar a maraviroc, utilizando una prueba genotípica.

Cómo tomarlo

Maraviroc está disponible en forma de comprimidos recubiertos con película en concentraciones de 150 y 300 mg. Se ha aprobado su uso en combinación con otros antirretrovirales. La dosis estándar de maraviroc es de 300 mg dos veces al día; sin embargo, la dosis depende de otros fármacos que se tomen como parte de un régimen de TAR.

Se han aprobado dos dosis de maraviroc dos veces al día:

• Dosis de 150mg cuando se utiliza con inhibidores de la proteasa (con la excepción de tipranavir/ritonavir)
• Dosis de 300mg cuando se combina con tipranavir/ritonavir, efavirenz, nevirapina, enfuvirtida y otros medicamentos que no son inhibidores o inductores fuertes del CYP3A.

Maraviroc puede tomarse con o sin alimentos.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios más comúnmente observados de maraviroc son tos, fiebre, infecciones del tracto respiratorio superior, erupción cutánea, síntomas musculoesqueléticos, dolor abdominal y mareos.

Debe tenerse precaución al prescribir maraviroc a cualquier persona con una disfunción hepática preexistente o que tenga una coinfección con hepatitis B o C. Deben investigarse síntomas como erupción cutánea, ictericia, orina oscura, vómitos o dolor abdominal. En el 2% de las personas, se produjeron acontecimientos adversos de grado 3-5 que incluyeron niveles elevados de bilirrubina, amilasa, lipasa, AST y ALT.

Se ha expresado la preocupación de que los inhibidores de CCR5 como clase implican un riesgo de efectos secundarios hepáticos graves y la aprobación de maraviroc por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos establece que la etiqueta del producto debe incluir un recuadro de advertencia sobre la toxicidad hepática.

La sección de advertencias/precauciones del prospecto del medicamento también advierte sobre la posibilidad de un aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares como el infarto de miocardio o los mareos al ponerse de pie rápidamente, sobre todo en personas con insuficiencia renal preexistente.

Los análisis de seguridad realizados a las 48 semanas siguen sin mostrar acontecimientos adversos inesperados. No hubo diferencias entre el grupo de placebo y el grupo de maraviroc en las tasas de interrupción debido a acontecimientos adversos (alrededor del 6%) o en acontecimientos adversos graves (grado 3-4, alrededor del 17%). (Hardy)

Resistencia

La resistencia a maraviroc se produce por el escape del virus X4-trópico que no es suprimido por la acción de maraviroc como antagonista del CCR5.

En general, se produjeron más fracasos del tratamiento en el estudio MOTIVATE, y se produjeron más rápidamente, en las personas que desarrollaron desplazamientos del virus puramente R5-trópico. Al inicio del estudio, 751 personas tratadas con maraviroc tenían un virus puramente R5-tropo. De ellos, 63 fracasos del tratamiento se produjeron en personas que habían desarrollado un virus X4-tropo o dual/mixto, en comparación con 35 fracasos en personas que seguían mostrando sólo un virus R5-tropo. El tiempo hasta el fracaso con un virus X4 o dual/mixto fue aproximadamente 30 días más corto que para el fracaso con el virus R5-tropo.

Aunque no era sorprendente que el fracaso del tratamiento se asociara con la aparición del virus X4- o dual-tropo, un hallazgo menos esperado fue que se observaron aumentos en los recuentos de células CD4 incluso si el tratamiento con maraviroc fracasaba virológicamente. (van der Ryst)

Maraviroc no presenta resistencia cruzada con fármacos de otras clases.

Interacciones farmacológicas

Como sustrato de la enzima CYP3A4, maraviroc tiene posibles interacciones con otros fármacos descompuestos por esta enzima. Cuando se administra maraviroc con inhibidores del CYP3A, la dosis debe reducirse a 150 mg dos veces al día. Estos medicamentos incluyen la mayoría de los inhibidores de la proteasa (excepto tipranavir/ritonavir), ketoconazol, itraconazol, claritromicina, nefazadona, telitromicina, entre otros. (Muirhead) (Abel)

La dosis de Maraviroc debe aumentarse en presencia de una serie de fármacos debido a sus efectos sobre su metabolismo a través del sistema del citocromo p450. La dosis de 600 mg dos veces al día de maraviroc debe utilizarse con todos los inductores del CYP3A (sin un inhibidor del CYP3A), incluyendo efavirenz, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína.

Se ha comprobado que la etravirina (Intelence), un potente inductor de la vía del citocromo p450 CYP3A4, acelera enormemente el metabolismo de maraviroc y reduce las concentraciones totales de maraviroc durante un periodo de 12 horas en un 53% (AUC12) y los niveles máximos de maraviroc (Cmax) en un 60%. Por consiguiente, si un individuo no está tomando también un potente inhibidor del CYP3A4, como un inhibidor de la proteasa, la dosis clínica recomendada para el maraviroc junto con la etravirina es de 600 mg dos veces al día. Sin embargo, si maraviroc se administra junto con etravirina y darunavir, la dosis de 150 mg dos veces al día es suficiente. La coadministración de etravirina/darunavir/ritonavir con maraviroc aumentó la exposición de maraviroc en un 210% (AUC12) y los niveles máximos (Cmáx) en un 77% en comparación con maraviroc solo.

Estos resultados, en los que la combinación de un potente inductor del metabolismo mediado por el CYP (etravirina) y un potente inhibidor del metabolismo mediado por el CYP (darunavir/ritonavir) produce un aumento neto de las concentraciones de maraviroc, son coherentes con los datos anteriores de combinación de inductores/inhibidores, en los que el efecto neto parece ser la inhibición.

Los datos farmacocinéticos de etravirina no mostraron ningún efecto de maraviroc sobre la farmacocinética de etravirina. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de etravirina. La dosis sigue siendo de 200 mg dos veces al día. Los datos de seguridad del estudio indicaron que la coadministración de etravirina y maraviroc fue, en general, segura y bien tolerada.

Niños

Maraviroc ha sido aprobado en la Unión Europea para su uso en niños con experiencia en el tratamiento de 2 años de edad o más que pesen 10 kg o más.

Embarazo

No se dispone de información suficiente sobre los efectos de maraviroc en el feto, pero no hay evidencia de un potencial daño a partir de estudios en animales. Los niveles de Maraviroc en sangre no se alteran significativamente en el embarazo.