La carrera del talentoso defensa del Southampton comenzó en 2004, cuando se unió al equipo de la costa sur con 10 años, después de haber sido liberado por el Chelsea, su favorito de la infancia.
Shaw luego subió de categoría y debutó en el primer equipo en 2012, con 16 años. A continuación, se hizo con el puesto de lateral izquierdo en el club, y floreció bajo la tutela de Nigel Adkins y Mauricio Pochettino, llegando a acumular 67 partidos con los Saints antes de marcharse al United.
Aunque las lesiones perturbaron su campaña de debut en Old Trafford, en la que sólo disputó 20 partidos con el primer equipo en todas las competiciones, el defensa convenció a muchos observadores de que podía convertirse en una pieza importante de la maquinaria de los Reds. Sin embargo, el lateral izquierdo tuvo una campaña 2015/16 de pesadilla, ya que sufrió una horrible rotura de pierna en un partido de la Liga de Campeones con el PSV Eindhoven, que le dejó fuera de combate durante toda la temporada.
El internacional inglés regresó a los entrenamientos en abril de 2016 y estaba desesperado por impresionar a su nuevo técnico, José Mourinho, en la 2016/17, pero, lamentablemente, fue una temporada de lesiones que obstaculizaron su progreso. Consiguió disputar 19 partidos en todas las competiciones y recompensó la confianza de su entrenador con algunas actuaciones importantes, antes de que un problema en el pie pusiera fin a su campaña de forma prematura.
La siguiente temporada resultó igual de frustrante para Shaw y, de nuevo, solo disputó 19 partidos con el primer equipo. Sin embargo, el defensa siempre fue fiable cuando se le llamó y jugó un papel importante en la carrera del United hasta la final de la FA Cup.
La campaña 2018/19 resultó ser mucho más fructífera para Shaw, al menos a nivel personal. Comenzó la temporada en un estado de forma soberbio, marcando el primer gol de su carrera en la categoría absoluta en la victoria de los Reds sobre el Leicester City en la primera jornada y ganando los premios de Jugador del Mes del club tanto en agosto como en septiembre. Sus impresionantes actuaciones le valieron la convocatoria de la selección inglesa en agosto y, dos meses después, fue recompensado con un nuevo contrato en el United.
Después de recoger un tercer premio de Jugador del Mes en marzo de 2019, Shaw pasó a ganar el premio de Jugador del Año Sir Matt Busby, votado por los aficionados, y el galardón de Jugador del Año.