Benjamin A. Weinberg, MD
El tratamiento dirigido a vías moleculares como BRAF, HER2 y RAS suele reservarse para las últimas líneas de tratamiento de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm). Benjamin A. Weinberg, MD, dijo que los agentes dirigidos a estas vías aún no están listos para el escenario inicial, pero los datos de los ensayos en curso sugieren que estos agentes pueden eventualmente tener un papel en el tratamiento de primera y segunda línea.
«Pensamos mucho en el HER2 en el cáncer de mama, obviamente; también, en otros cánceres gastrointestinales hay pacientes con cánceres de colon y recto que están amplificados por el HER2», dijo Weinberg, profesor adjunto de medicina en el Georgetown-Lombardi Comprehensive Cancer Center, a una audiencia en la Conferencia de Oncología Gastrointestinal 2019. «Si bien estamos cribando para MSI-H, también queremos saber su estado deRASyBRAF por adelantado. Se puede argumentar que conocer el estado de HER2 también es muy importante».
En HERACLES, los investigadores inscribieron a 27 pacientes con CCRm HER2-positivo que era
refractario al tratamiento estándar, incluyendo cetuximab (Erbitux) o panitumab (Vectibix), en un ensayo de fase II en 4 centros médicos de Italia. Estas pacientes fueron asignadas a trastuzumab intravenoso (Herceptin) y lapatinib oral (Tykerb) hasta la evidencia de progresión de la enfermedad.
La tasa de respuesta global en una mediana de seguimiento de 94 semanas fue del 30%. Un paciente (4%) tuvo una respuesta completa (RC) y 7 (26%) tuvieron respuestas parciales (RP).1
Estos resultados son similares a las observaciones de MyPathway, un estudio en curso, de fase IIa, en cesta múltiple (NCT02091141). En los resultados publicados enLancet Oncologyen abril de 2019, los pacientes con CCRm amplificado conHER2 fueron asignados a trastuzumab más pertuzumab (Perjeta). Un (2%) paciente tuvo una RC y 17 (30%) tuvieron RP para una ORR del 32% (IC del 95%, 20%-45%).2
La mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 2,9 meses (IC del 95%, 1,4-5,3) con una mediana de la supervivencia global (SG) de 11,5 meses (IC del 95%, 7,7-no evaluable).
Esa combinación se evaluó aún más en el ensayo CETIRI. Los investigadores separaron a los pacientes con CCRm de tipo RAS/BRAFwild en dos cohortes distintas. En la cohorte 1 (n = 98), los pacientes fueron asignados a trastuzumab/pertuzumab y los investigadores comprobaron la amplificación deHER2 mediante hibridación in situ dual.3
La cohorte 2 (n = 70), que incluía 16 pacientes con amplificación deHER2 y 54 pacientes de control sin amplificación deHER2 que habían recibido una terapia previa contra el EGFR, fue asignada a recibir cetuximab más irinotecán seguido de trastuzumab/pertuzumab tras la progresión.
La mediana de la SLP en la cohorte 1 favoreció a las pacientes no amplificadas con HER2 (2,8 frente a 8,1 meses; HR, 7,05; IC del 95%, 3,4-14,9; P<.001). Los investigadores validaron estos resultados en la cohorte 2, en la que la mediana de la SLP para los pacientes amplificados fue de 2,8 meses en comparación con 9,3 meses para los no amplificados (CRI, 10,66; IC del 95%, 4,5-25,1; P<.001).
Los análisis multivariables confirmaron que la amplificación deHER2 era un único factor predictivo independiente de una mala SLP con el tratamiento antiEGFR tanto en la cohorte 1 (HR, 6,48; IC del 95%, 3.1-13,6; P<.001) como en la cohorte 2 (HR, 10,1; 95% CI, 4,3-23,9; P<.001).
Terapias dirigidas a BRAF
«BRAF es B de malo», dijo Weinberg. «Es una mutación mala que hay que tener».
En un análisis actualizado de los datos del ensayo de fase III TRIBE publicado en 2015, los investigadores descubrieron que las mutaciones deBRAF se asocian a malos resultados en pacientes con CCRm irresecable. Los adultos de entre 18 y 70 años fueron asignados a bevacizumab (Avastin) de primera línea más FOLFIRI (irinotecán, fluorouracilo y ácido folínico) o FOLFOXIRI (irinotecán, fluorouracilo, ácido folínico y oxaliplatino) y los investigadores evaluaron la eficacia del tratamiento en pacientes con mutacionesRAS oBRAF.
La mediana de la SG en el subgrupo de tipoRASyBRAFwild fue de 37,1 meses (IC del 95%, 29,7-42,7) en comparación con 256 meses (IC del 95%, 22,4-28,6) en el subgrupo con mutación RAS positiva (HR, 1,49; IC del 95%, 1,11-1,99) y 13,4 meses (IC del 95%, 8,2-2411) en el subgrupo con mutación BRAF positiva (HR, 2,79; IC del 95%, 1,75-4.46;P<.0001).­­4
Weinberg dijo que los modelos preclínicos mostraban que había un efecto sinérgico al añadir quimioterapia citotóxica mientras se bloqueaba el EGFR aguas arriba y el BRAF aguas abajo. Kopetz et al. probaron ese tratamiento en el ensayo SWOG S1406.
Un total de 109 pacientes con CCRm con mutación BRAFV600 y tipo RAS ampliado previamente tratados fueron asignados aleatoriamente a irinotecán y cetuximab con (n = 49) o sin vemurafenib (Zelboraf; n = 50).5
La mediana de la SLP favoreció al grupo de vemurafenib (4,3 frente a 2,0 meses; HR, 0,48; IC del 95%, 0,31-0,75; P= .001). Lo mismo ocurrió con la SG (9,6 frente a 5,9 meses; HR, 0,73; IC del 95%, 0,45-1,17; P= 0,19).
«Este cáncer no es como el melanoma BRAFV600Epositivo, en el que se puede obtener actividad BRAF con monoterapia. En este caso, es necesario combinarla para atacar varios puntos de la cascada», dijo Weinberg. «En cuanto a la SLP, hubo una mejora bastante significativa. Se trata de pacientes con un pronóstico bastante malo, que no suelen responder bien a la quimioterapia o, si lo hacen, la respuesta es muy breve. Añadió que la SG no era estadísticamente significativa, pero que había una tendencia a la mejora en el brazo experimental.
Estos hallazgos condujeron al ensayo internacional de fase III, abierto, BEACON CRC de encorafenib (Braftovi), binimetinib (Mektovi) y cetuximab en pacientes con CCR con mutación BRAF previamente tratados. Un total de 665 pacientes con CCRm con mutación BRAFV600 fueron asignados aleatoriamente al triplete, encorafenib y cetuximab, o a la elección del investigador de irinotecán o FOLFIRI y cetuximab como brazo de control.
La mediana de la SG fue de 9,0 meses en el brazo del triplete en comparación con 5,4 meses en el brazo de atención estándar, lo que supuso una reducción del 48% del riesgo de muerte (CRI, 0,52; IC del 95%, 0,39-0,70; P<.0001 de dos caras). La ORR también favoreció al brazo del triplete, un 26% frente a un 2% (P<.0001).6
Weinberg señaló que el triplete no contiene quimioterapia, lo que evita las toxicidades que conlleva.
Cuando se presentaron estos resultados en el Congreso Mundial de Cánceres Gastrointestinales de 2019, el doctor Tanios S. Bekaii-Saab, profesor de medicina de la Clínica Mayo, señaló que el pronóstico de estos pacientes es «horrible».
«Esto supone una transformación de la forma en que tratamos esta enfermedad», dijo. «Se trata de un estudio transformador para un grupo de pacientes que, por lo general, no obtiene muchos beneficios de la quimioterapia y no ve ningún beneficio, cero, de los inhibidores del EGFR y no teníamos una opción para ellos».
La combinación de encorafenib y cetuximab demostró una mejora estadísticamente significativa de la ORR por revisión central independiente ciega (BICR) del 20,4% frente al 1,9% (P<.0001). La mediana de la SG también mejoró con el doblete en comparación con el brazo de control, con 8,4 meses frente a 5,4 meses, respectivamente (HR, 0,60; 95% CI, 0,45-0,79; P= .0003).
- Sartore-Bianchi A, Trusolino L, Martino C, et al. Terapia de doble objetivo con trastuzumab y lapatinib en cáncer colorrectal metastásico refractario al tratamiento, con KRAS codón 12/13 salvaje y HER2 positivo (HERACLES): un ensayo de prueba de concepto, multicéntrico, abierto y de fase 2.Lancet Oncol. 2016;17(6):738-746. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00150-9.
- Meric-Bernstam F, Hurwitz H, Raghav KPS, et al. Pertuzumab más trastuzumab para el cáncer colorrectal metastásico HER2-amplificado (MyPathway): un informe actualizado de un estudio multicéntrico, abierto, de fase 2a, de cestas múltiples.Lancet Oncol. 2019;20(4):518-530. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30904-5.
- Raghav K, Loree JM, Morris JS, et al. Validación de la amplificación de HER2 como biomarcador predictivo para la terapia con anticuerpos contra el factor de crecimiento epidérmico en el cáncer colorrectal metastásico.JCO Precis Oncol.2019;3:1-13. doi: 10.1200/PO.18.00226.
- Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, et al. FOLFOXIRI más bevacizumab frente a FOLFIRI más bevacizumab como tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico: supervivencia global actualizada y análisis de subgrupos moleculares del estudio TRIBE de fase 3 y abierto.Lancet Oncol. 2015;16(13):1306-1315. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00122-9.
- Kopetz S, McDonough SL, Lenz HR, et al. Ensayo aleatorio de irinotecán y cetuximab con o sin vemurafenib en el cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF (SWOG S1406).J Clin Oncol. 2017;35(suppl; abstr 3505). doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.3505.
- Kopetz S, Grothey A, van Cutsem E, et al. BEACON CRC: un estudio aleatorizado de fase 3 de 3 brazos de encorafenib y cetuximab con o sin binimetinib frente a la elección de irinotecán o FOLFIRI más cetuximab en BRAF V600E. Presentado en: 2019 World Congress on Gastrointestinal Cancers; 3-6 de julio de 2019; Barcelona, España. Resumen LBA-006.