Tabla I.

Tipo	Causa	Características	Principales asociaciones sistémicas
Lipodistrofia parcial adquirida (síndrome de Barraquer-Simmonds, lipodistrofia cefalotorácica)	Asociada a enfermedades autoinmunes ( lupus, dermatomiositis) y a casos idiopáticos	Desaparición lenta y progresiva de la grasa subcutánea que afecta a la mitad superior del cuerpo. Afecta a niños y adultos jóvenes, a las mujeres más que a los hombres. La grasa puede acumularse en las piernas y las caderas, especialmente en las mujeres.	Se asocia con hipocomplementemia (C3 bajo), glomerulonefritis membranoproliferativa en un 20% y trastornos autoinmunes.Presencia de factor nefrítico C3. El factor nefrítico C3 provoca la activación de la vía alternativa del complemento que conduce a la disminución de los niveles de C3.
Lipodistrofia generalizada adquirida (síndrome de Lawerence)	Idiopatía en el 50%, secundaria a paniculitis o enfermedad autoinmune subyacente en el 50% (dermatomiositis, especialmente la forma juvenil	Pérdida progresiva de la grasa subcutánea de la cara, cuello, tronco y extremidades superiores e inferiores.	Asociada con hipertrigliceridemia, diabetes y cirrosis hepática hasta en un 20%
Lipodistrofia parcial familiar (tipo Dunnigan, lipodistrofia parcial congénita)	Mutaciones erróneas heterocigotas del LMNA	Trastorno autosómico dominante, 1 en 15 millones. Falta de tejido adiposo en las extremidades, las nalgas y el tronco con acumulación de grasa en el cuello y la cara	Tejido adiposo normal en la infancia. Después de la pubertad el tejido adiposo se ralentiza, se disipa. Las extremidades se ven afectadas primero y luego el tronco. Los pateints desarrollan una apariencia muscular. Diabetes, hipertrigliceridemia; puede provocar pancreatitis. Aterosclerosis.
Lipodistrofia parcial familiar (tipo PPAR, lipodistrofia parcial congénita)	Mutaciones heterocigotas en el gen PPARγ	Excesivamente raras.Pérdida de grasa periférica, preservación del tronco.	Diabetes, hipertrigliceridemia
Lipodistrofia generalizada congénita (síndrome de Beradinelli-Seip)	Mutaciones del gen AGPAT2 tipo IMutaciones del gen Seipin (BSCL2)	Mutaciones del gen CAV1 tipo IIIMutaciones del gen PTRF tipo IV	Autosómica recesiva, 1 de cada 10 millones	Ausencia casi total de grasa. Se presenta al nacer. Apariencia muscular. Mayor riesgo de esteatotosis/cirrosis hepática. Aumento de los niveles de insulina y triglicéridos.Tipo IV asociado a miopatía, con aumento de los niveles de CPK
Lipodistrofia secundaria a medicamentos	Inyecciones (insulina, vacunas)	Depresión localizada con pérdida de tejido graso	Ninguna
Lipodistrofia secundaria a traumatismos	Casi cualquier forma de traumatismo, incluidas las formas autoinducidas, puede ser causante	Depresión localizada con pérdida de tejido graso. En las formas autoinducidas puede estar implicada más de una zona.	Las formas autoinducidas pueden estar asociadas a enfermedades psiquiátricas.
Lipoatrofia semicircular y anular	Se cree que es causada por traumatismos repetitivos	Depresión lineal semicircular a lo largo de la parte anterior del muslo.Bandas lineales anulares deprimidas alrededor de los brazos y la parte inferior de la pierna.	La lipoatrofia anular puede estar asociada a la artritis.
Lipodistrofia asociada al VIH	Se cree que está causada por los inhibidores de la proteasa y/o los inhibidores de la transcriptasa inversa. Comienza a los 6 meses de iniciar la medicación.	Lipoatropatía abdominal y depósito de grasa troncal, «joroba de búfalo». También se observa lipomatosis. Se observa aspecto muscular. Lipoatrofia facial grave.	Infección por VIH
Lipodistrofia abdominal centrífuga (lipodystrophia centrifugalis abdominalis)	Desconocida	Rara, observada principalmente en niños asiáticos. Se resuelve espontáneamente en el 50%.	Ninguna
Lipodistrofia por displasia mandibuloacral	Posiblemente causada por mutaciones en el gen LMNA	Autosómica recesivaTipo A – Pérdida de grasa en brazos y piernasTipo B – Pérdida de grasa generalizada	Hipoplasia mandibular y clavicular, alopecia, atrofia cutánea y anomalías dentales

Hallazgos característicos en la exploración física

-Pérdida temporal y pérdida de la almohadilla de grasa bucal

-Pérdida de grasa periférica (de cara, brazos, hombros, muslos y nalgas)

-Hipertrofia de la almohadilla de grasa del cuello (almohadilla de grasa dorsocervical) (vista también en el síndrome de Cushing)

-La circunferencia del cuello se expande

-Hipertrofia del pecho

-.La acumulación de grasa visceral abdominal se traduce en adiposidad troncal central

-Se producen lipomas púbicos en algunos pacientes

-Lipomatosis

-Resistencia a la insulina

-Hiperlipidemia

¿Quién tiene riesgo de desarrollar esta enfermedad?

El riesgo de desarrollar una de las formas de lipodistrofia depende del subtipo. Las formas congénitas generalizadas y parciales se heredan de forma autosómica recesiva y son extremadamente raras (se estima que 1 de cada 10 a 15 millones).

Las formas adquiridas de lipodistrofia son más comunes en pacientes con las siguientes características:

-Pacientes con síndromes metabólicos

-Personas mayores

-Mujeres: aumenta la grasa abdominal y mamaria, hombres: aumenta la grasa de brazos y piernas

-Las personas de raza blanca tienen mayor riesgo.

-Duración y gravedad de la infección por VIH

-Personas con índices de masa corporal más altos

-Ciertos medicamentos

-Traumatismos

¿Cuál es la causa de la enfermedad?

Etiología

Las evidencias sugieren que la lipodistrofia está asociada a la toma simultánea de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (ITIN) y de inhibidores de la proteasa (IP). El nivel de cortisol está elevado, pero no tanto como en el síndrome de Cushing. El VIH provoca resistencia a la insulina, lo que interfiere en el metabolismo de la glucosa. La lipodistrofia puede ser una complicación de vivir con una infección por VIH de larga duración.

Patofisiología

Aunque los mecanismos precisos que subyacen a este síndrome no están bien reconocidos, varias hipótesis basadas en estudios in vitro y en humanos pueden explicar la patogénesis de los cambios:

Inhibición de la ADN polimerasa gamma mitocondrial.

-Inhibición del metabolismo de los lípidos

-Prevención del desarrollo de los adipocitos.

-Disminución de la sensibilidad a la insulina y disfunción de las células beta en pacientes con lipodistrofia asociada al VIH

-.Niveles circulantes de hormonas secretadas por el tejido adiposo como la leptina y la adiponectina (reducidos en pacientes con lipodistrofia)

Implicaciones sistémicas y complicaciones

-Pancreatitis causada por la hipertrigliceridemia

-Estado protrombótico con potenciales riesgos aumentados: Mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular.

-Diabetes

-Enfermedad hepática incluyendo cirrosis

-Retraso mental

-Las enfermedades autoinmunes parecen tener una mayor incidencia de lipodistrofia, especialmente la dermatomiositis juvenil.

-Glomerulonefritis en el 20% de los pacientes con lipodistrofia parcial adquirida. Esto se asocia con el aumento de los niveles del factor nefrítico C3, que es responsable de la disminución de los niveles de C3.

La hemorragia gastrointestinal debida a las varices esofágicas también es importante para los pacientes con lipodistrofia parcial adquirida. Es una causa común de muerte en estos pacientes, especialmente en la edad media.

-La hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina caracterizan la lipodistrofia generalizada. La hiperlipemia suele preceder a la diabetes.

Se ha descrito una nueva mutación del gen de la lipodistrofia congénita tipo 2 de Berardinelli-Seip, E189X, en una familia china con un niño con lipodistrofia generalizada congénita y diabetes mellitus de inicio temprano.

La acantosis nigricans (AN) en diversos grados es probablemente un hallazgo constante en las formas adquiridas y congénitas.

La osteopenia de la columna lumbar es el resultado del aumento de la acumulación de grasa visceral, y el dolor de cuello es el resultado de la acumulación de almohadillas de grasa dorsocervical, especialmente en la lipodistrofia del VIH

Opciones de tratamiento

El tratamiento depende de la causa de la lipodistrofia.

Se han utilizado diferentes procedimientos de tratamiento, como la liposucción como método invasivo, y el masaje mecánico, la mesoterapia, la carboxiterapia, las técnicas de láser o radiofrecuencia y luz infrarroja, el drenaje linfático manual y la manipulación del masaje conectivo como métodos no invasivos o mínimamente invasivos. Estas técnicas se han empleado con poca evidencia de que alguna de estas terapias sea eficaz, especialmente en la lipodistrofia localizada.

Dieta baja en grasas y ejercicio

Controlar la diabetes y el colesterol elevado

Cambios en la medicación contra el VIH

Educación del paciente sobre la enfermedad y sus complicaciones asociadas

Enfoque terapéutico óptimo para esta enfermedad

Depende de la causa y del tipo de lipodistrofia.

La leptina, una hormona secretada por los adipocitos, se ha utilizado en la lipodistrofia grave y ha mejorado significativamente las anomalías metabólicas.

El tratamiento con metreleptina ha sido bien tolerado, pero aún no está aprobado en el uso clínico.

Las tiazolidinedionas se han utilizado en los distintos tipos de lipodistrofia.

Si el aumento de grasa se produce en la parte inferior del cuerpo, un único informe ha sugerido un efecto beneficioso del tratamiento con rosiglitazona sobre la distribución de la grasa en la lipodistrofia adquirida. Sin embargo, la rosiglitazona podría provocar un aumento del riesgo de infarto de miocardio y de muertes relacionadas con la salud, según el metaanálisis. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) exige que se desarrolle un programa de acceso restringido para la rosiglitazona en el marco de una estrategia de evaluación y mitigación de riesgos en 2010. Además, si hubiera algún problema, deberían seguirse los procedimientos de tratamiento estándar para el manejo de la enfermedad renal, especialmente en la lipodistrofia adquirida.

La FDA ha aprobado la inyección de acetato de tesamorelina (análogo sintético del factor liberador de la hormona del crecimiento) como el primer y único tratamiento indicado para reducir el exceso de grasa abdominal en pacientes infectados por el VIH con lipodistrofia. (El tratamiento con tesamorelina está contraindicado en pacientes con alteración del eje hipotálamo-hipofisario resultante de hipofisectomía, hipopituitarismo o tumor/cirugía hipofisaria; malignidad activa; o embarazo y en pacientes con hipersensibilidad conocida a tesamorelina y/o manitol.)

En la lipodistrofia parcial adquirida, las biguanidas y las tiazolidinedionas se han utilizado en el tratamiento del estado de resistencia a la insulina y en casos de intolerancia a la glucosa relacionada con el VIH.

La metreleptina, análoga a la leptina, reduce los niveles de glucosa en sangre y los triglicéridos.

Recientemente se ha aprobado la tesamorelina para la reducción del tejido adiposo visceral en la lipodistrofia asociada al VIH

La cirugía puede ser una opción de tratamiento, pero el objetivo principal de la misma es cosmético.

Dieta baja en grasas y alta en hidratos de carbono (según los niveles de triglicéridos). Se debe aconsejar el ejercicio regular, especialmente los ejercicios aeróbicos, para ayudar a mejorar el estado metabólico.

Manejo del paciente

Los pacientes deben cuidar su dieta, el ejercicio y la medicación adecuada

Preparación de partículas de ácido poli-L-láctico que se inyectan en la subdermis superficial, donde se provoca una respuesta fibrosa en la lipodistrofia asociada al VIH

Los pacientes con lipodistrofia asociada al VIH deben ser objeto de seguimiento cada 3 a 6 meses, y deben realizarse evaluaciones de laboratorio si es necesario.

En la lipodistrofia progresiva, los pacientes deben ser seguidos en busca de evidencia de glomerulonefritis y lupus eritematoso sistémico.

Escenarios clínicos inusuales a considerar en el manejo de los pacientes

Hay muchas enfermedades genéticas que son inusuales pero que necesitan ser mencionadas. Estos pacientes requieren un equipo multidisciplinar de genetistas, endocrinólogos y pediatras/médicos de familia/internistas.

Leprachaunismo (síndrome de Donohue): Trastorno autosómico recesivo poco frecuente, mutaciones en el gen del receptor de la insulina, restricciones del crecimiento intrauterino y postnatal, lipoatrofia, rasgos faciales, acantosis nigricans, homeostasis de la glucosa anormal, resistencia grave a la insulina.

Síndrome de Keppen-Lubinsky: retraso del crecimiento, lipodistrofia generalizada, piel facial fuertemente adherida al músculo y al hueso subyacentes.

Síndrome de Werner: Trastorno autosómico recesivo, aspecto prematuramente envejecido, cataratas, diabetes mellitus, hipogonadismo, aterosclerosis, nariz en forma de pico, ronquera de la voz, encanecimiento del cabello, engrosamiento de la piel.

Síndrome de Short: Enfermedad congénita rara, pérdida de pelo neurosensorial, lipodistrofia, retraso del crecimiento, hernia inguinal, retraso en la dentición, cara triangular, anomalía de Rieger, depresión ocular.

Síndrome de AREDYLD: Enfermedad rara, diabetes lipoatrófica, displasia ectodérmica, anomalías de las extremidades, dientes-cabello-uñas y riñón, ausencia de mama, escoliosis.

Displasia mandibuloacral: Síndrome autosómico recesivo poco frecuente, retraso del crecimiento postnatal, lipodistrofia, hipoplasia mandibular, retraso en el cierre de la sutura craneal, clavículas displásicas, nariz en forma de pico, atrofia de la piel de las extremidades, acroosteolisis, pérdida prematura de los dientes, anomalías craneofaciales, pigmentación cutánea moteada, contracturas articulares.

Síndrome de Cockayne: Raro trastorno auotosómico recesivo caracterizado por fallo de crecimiento, aparición durante el segundo año de vida, lipodistrofia, anomalías oculares, microcefalia, fotosensibilidad, pérdida de audición, retraso mental, envejecimiento prematuro.

Distrofia muscular congénita: enfermedad autosómica recesiva presente en el nacimiento, debilidad muscular, deformidades articulares.

Y muchas otras

¿Cuál es la evidencia?

Sattler, FR. «Perspectiva patogénica y tratamiento de la lipodistrofia: Lo que los clínicos necesitan saber». Top HIV Med. vol. 16. 2008. pp. 127-33. (Este artículo resume una presentación sobre la lipodistrofia realizada por Fred R. Sattler, MD, en un curso de Educación Médica Continua de la Sociedad Internacional del SIDA-USA en Washington, DC, en mayo de 2008.)

Camacho, D, Pielasinski, U, Revelles, JM, Gonzales, M, Haro, R, Martin, L. » Diffuse lower limb lipoatrophy». J Cutan Pathol. vol. 38. 2011. pp. 270-4. (Mujer de 76 años que desarrolla lipoatrofia difusa y simétrica de miembros inferiores tras un proceso inflamatorio extenso que afecta a ambas extremidades desde los muslos hasta los tobillos. La evaluación histopatológica reveló una paniculitis lobular con un infiltrado linfohistiocítico, macrófagos espumosos y formación de granulomas lipofágicos. La característica más llamativa en este paciente fue la presentación clínica como un proceso inflamatorio difuso simétrico que dio lugar a una lipoatrofia de los miembros inferiores.)

Bayrakci Tunay, V, Akbayrak, T, Bakar, Y, Kayihan, H, Ergun, N. «Effects of mechanical massage, manual lymphatic drainage and connective tissue manipulation techniques on fat mass in women with cellulite». JEADV. vol. 24. 2009. pp. 138-42. (Los objetivos de este estudio fueron evaluar y comparar la eficacia de tres técnicas diferentes de tratamiento no invasivo sobre la masa grasa y el espesor regional de la grasa de las pacientes con celulitis. Se distribuyeron aleatoriamente sesenta sujetos en tres grupos. El grupo 1 (n= 20) tratado con masaje mecánico (MM), el grupo 2 (n= 20) tratado con drenaje linfático manual (DLM) y el grupo 3 (n=20) tratado con técnicas de manipulación del tejido conectivo (MTC). Todas las técnicas de tratamiento son eficaces en la disminución de los valores regionales de grasa de los pacientes con celulitis.)

Milani, GB, Filho A’Dayr, N, Joao, SMA. «Correlación entre el ángulo de lordosis lumbar y el grado de lipodistrofia ginoide (celulitis) en mujeres asintomáticas». Clinics. vol. 64. 2008. pp. 503-8. (El objetivo de este estudio era correlacionar el grado de celulitis con el ángulo de lordosis lumbar en mujeres asintomáticas. El análisis sugiere que no hay correlación entre el grado de celulitis y el ángulo de lordosis lumbar medido con el método de Cobb.)

Rossi, ABR, Vergnanini, AL. «Celulitis: Una revisión». JEADV.. vol. 14. 2000. pp. 251-62. (La lipodistrofia ginoide (celulitis) es un tema extremadamente controvertido. El desconocimiento de los factores etiopatogénicos específicos, así como el oportunismo de algunos profesionales y medios de comunicación, han alimentado el debate sobre la base científica de esta afección. Este artículo revisa los aspectos clínicos, epidemiológicos, histopatológicos y terapéuticos de la celulitis.)

Troll, JG. «Aproximación a la dislipidemia, la lipodistrofia y el riesgo cardiovascular en pacientes con infección por VIH». Curr Atheroscler Rep. vol. 13. 2010. pp. 51-6. (Esta revisión se centra en las preocupaciones metabólicas y cardiovasculares asociadas al VIH y al tratamiento del VIH, incluidas las dislipidemias, los síndromes de lipodistrofia, las disfunciones endoteliales y los eventos metabólicos asociados, como la resistencia a la insulina.)

Pirmohamed, M. «Clinical management of HIV associated lipodystrophy». Curr Open Lipidol. vol. 20. 2009. pp. 309-14. (Este artículo proporciona una actualización de los últimos hallazgos de las diferentes estrategias de manejo clínico que se han utilizado en pacientes con lipodistrofia.)

Fiorenza, CG, Chou, SH, Mantzoros, CS. «Lipodistrofia: Fisiopatología y avances en el tratamiento». Nat Rev Endocrinol. vol. 7. 2011. pp. 137-50. (Los niveles circulantes de hormonas secretadas por el tejido adiposo, como la leptina y la adiponectina, están muy reducidos en distintas subpoblaciones de pacientes con lipodistrofia.)

Cao, H, Hegele, RA. «Mutación nuclear de la lámina A/C R482Q en familias canadienses con lipodistrofia parcial familiar tipo Dunnigan». Hum Mol Genet. vol. 9. 2000. pp. 109-12. (Este es el primer informe de una mutación subyacente a un trastorno degenerativo del tejido adiposo y sugiere que las mutaciones del LMNA podrían subyacer a otras enfermedades caracterizadas por una degeneración celular específica del tipo de tejido y del lugar anatómico.)

Shastry, S, Delgado, MR, Dirik, E, Turkmen, M, Agarwal, AK, Garg, A. «Congenital generalized lipodystrophy, type 4 (CGL4) associated with myopathy due to novel PTRF mutations». Am J Med Genet . vol. 152. 2010. pp. 2245-53. (Excelente revisión y discusión sobre la lipodistrofia congénita. Discute en profundidad los casos que descubrieron con las mutaciones PTRF. Revisa los defectos genéticos básicos de los subtipos de lipodistrofia congénita generalizada.)

Herranz, P, de Lucas, R, Pérez-España, L, Mayor, M. «Síndromes de lipodistrofia». Dermatol Clin. vol. 26. 2008. pp. 569-78. (La mejor revisión general de los síndromes de lipodistrofia. Toca todos los tipos principales y la mayoría de los menores. Actual y bien organizado.)

Jin, J, Cao, L, Zhao, Z, Shen, S, Kiess, W, Zhi, D. «Novel BSCL2 gene mutation E189X in Chinese congenital generalized lipodystrophy child with early onset diabetes mellitus». Eur J Endocrinol. vol. 157. 2007. pp. 783-7. (El objetivo de este estudio fue analizar la lipodistrofia congénita de Berardinelli-Seip tipo 2 (BSCL2) y la variación del gen de la acilglicerol-3-fosfato O-aciltransferasa 2 (AGPAT2) en un niño chino con CGL y su familia. E189X es una nueva mutación del gen BSCL2 que contribuye a la formación de CGL en una familia de origen chino.)

Miehle, K, Stumvoll, M, Fasshauer, M. «». Internist (Berl). vol. 52. 2011. pp. 362-73. (En Alemania, el tratamiento con leptina para pacientes lipodistróficos con anomalías metabólicas graves es ofrecido gratuitamente por la University Medicine Leipzig dentro de un programa de uso compasivo.)

Chong, AY, Lupsa, BC, Cochran, EK, Gorden, P. «Efficacy of leptin therapy in the different forms of human lipodystrophy». Diabetologia. vol. 53. 2009. pp. 27-35. (Los objetivos de este estudio fueron determinar si el reemplazo de leptina en pacientes con lipodistrofia mejora sus anomalías metabólicas durante un período prolongado de tiempo y si la terapia de leptina es eficaz en las diferentes formas de lipodistrofia. El reemplazo de leptina en pacientes con lipodistrofia conduce a mejoras significativas y sostenidas en el control glucémico y la dislipidemia. La leptina es eficaz en las distintas formas de lipodistrofia, ya sean adquiridas o heredadas, generalizadas o parciales.)

Guettier, JM, Park, JY, Cochran, EK, Poitou, C, Basdevant, A, Meier, M. «Leptin therapy for partial lipodystrophy linked to a PPAR-gamma mutation». Clin Endocrinol (Oxf). vol. 68. 2008. pp. 547-54. (Una mujer de 36 años con PL asociada a una mutación PPARG heterocigota complicada por una diabetes mal controlada y una hipertrigliceridemia severa refractaria fue inscrita en un protocolo de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) para evaluar el papel de la leptina r-metHu en la lipodistrofia. La leptina r-MetHu es eficaz en el tratamiento de las complicaciones metabólicas asociadas a la PL debido a mutaciones PPARG. En el contexto de trabajos previamente publicados, nuestros hallazgos sugieren que la respuesta a la leptina r-MetHu es independiente de la etiología en la lipodistrofia.)

Walker, UA, Kirschfink, M, Peter, HH. «Mejora de la lipodistrofia parcial adquirida con rosiglitazona a pesar de la activación continua del complemento». Rheumatology (Oxford). vol. 42. 2003. pp. 393-4. (Una paciente de 20 años presentaba una ausencia casi total de tejido adiposo subcutáneo en las mejillas, el tronco y las extremidades superiores, mientras que la distribución de la grasa era normal en las caderas y las extremidades inferiores. Este caso ilustra que la lipodistrofia parcial adquirida con C3Nef detectable y activación del complemento puede producirse sin glomerulonefritis ni alteraciones metabólicas concomitantes. La lipoatrofia puede tratarse cosméticamente con agonistas PPAR-gamma a pesar de la activación del complemento en curso, lo que demuestra cierta capacidad regenerativa del tejido adiposo en esta condición.)

Nissen, SE, Wolski, K. «Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes». N Engl J Med. vol. 356. 2007. pp. 2457-71. (Realizaron búsquedas en la literatura publicada, en el sitio web de la Food and Drug Administration y en un registro de ensayos clínicos mantenido por el fabricante del fármaco (GlaxoSmithKline). Los criterios de inclusión en nuestro metanálisis incluían una duración del estudio de más de 24 semanas, el uso de un grupo de control aleatorio que no recibiera rosiglitazona y la disponibilidad de datos de resultados de infarto de miocardio y muerte por causas cardiovasculares. De los 116 estudios potencialmente relevantes, 42 ensayos cumplieron los criterios de inclusión. La rosiglitazona se asoció con un aumento significativo del riesgo de infarto de miocardio y con un aumento del riesgo de muerte por causas cardiovasculares que tuvo una significación límite. Este estudio se vio limitado por la falta de acceso a los datos originales de la fuente, lo que habría permitido realizar un análisis en función del tiempo. A pesar de estas limitaciones, los pacientes y los proveedores deben tener en cuenta los posibles efectos adversos cardiovasculares graves del tratamiento con rosiglitazona para la diabetes de tipo 2.)