Fundada ya en el siglo VII a.C. por fenicios de Tiro o Sidón, fue posteriormente colonizada por cartagineses, probablemente a finales del siglo VI a.C.. Su puerto natural en la desembocadura del Wadi Labdah facilitó el crecimiento de la ciudad como importante centro comercial mediterráneo y transahariano, y también se convirtió en un mercado para la producción agrícola de la fértil región costera. Cerca del final de la Segunda Guerra Púnica, pasó en el 202 a.C. al reino númida de Masinisa, del que se separó en el 111 a.C. para convertirse en aliada de Roma. Sin embargo, a lo largo del siglo I a.C. conservó varias de sus tradiciones legales y culturales púnicas, incluyendo su constitución municipal y el uso oficial de la lengua púnica. El emperador romano Trajano (98-117 d.C.) designó a Leptis como colonia (comunidad con plenos derechos de ciudadanía). El emperador Septimio Severo (193-211 d.C.), nacido en Leptis, le concedió el jus Italicum (libertad legal de impuestos sobre la propiedad y la tierra) y se convirtió en un gran mecenas de la ciudad. Bajo su dirección se inició un ambicioso programa de construcción, y el puerto, que había sido ampliado artificialmente en el siglo I d.C., fue mejorado de nuevo. Sin embargo, en los siglos siguientes, Leptis empezó a decaer debido a la creciente inseguridad de las fronteras, que culminó con una desastrosa incursión en el año 363, y a las crecientes dificultades económicas del Imperio Romano. Tras la conquista árabe del 642, el estatus de Leptis como centro urbano cesó efectivamente, y cayó en la ruina.

Soterrada por la arena hasta principios del siglo XX, Leptis aún conserva vestigios de las primeras estructuras púnicas cerca del casco excavado de su anfiteatro (56 d.C.) y de su antiguo foro, el corazón de la ciudad en los primeros tiempos de la Roma. A partir de este núcleo, la ciudad se extendió hacia el oeste a lo largo de la costa y hacia el interior del sur. Los edificios del siglo II incluyen unas termas bien conservadas erigidas bajo el emperador Adriano (117-138) y un circo (hipódromo) de unos 1.500 pies (460 metros) de longitud. Los mayores monumentos que se conservan fueron erigidos durante el reinado de Severo. El centro de la ciudad estaba unido al puerto por una calle con columnas de unos 410 metros de longitud que terminaba en una plaza circular dominada por un ninfeo (fuente ornamental) de intrincado diseño. Las dos vías principales de Leptis se cruzaban bajo un enorme arco de cuatro vías, un tetrapilón, sobre el que se representaba la grandeza de Severo y su familia en un friso. Entre las otras estructuras erigidas durante ese periodo se encontraban un acueducto de 12 millas (19 km) de longitud, un elaborado complejo de edificios en la orilla izquierda del uadi, y los Baños de Caza, que están extraordinariamente bien conservados, con escenas pintadas a todo color de hazañas de caza (incluyendo una pintura del siglo II o III de una cacería de leopardos) y los nombres aún legibles de cazadores honrados en las paredes.

La basílica, que se encontraba en el lado occidental de la calle columnada, fue dedicada en 216 (cinco años después de la muerte de Severo). Fue uno de los edificios más grandes construidos en Leptis. Con una longitud de 160 metros y una anchura de 69 metros, era una sala de tres naves con columnas y un ábside en cada extremo. Los ábsides estaban flanqueados por pilastras con esculturas que representaban la Vida de Dionisio y los Doce Trabajos de Hércules (ambos favoritos de la familia Severo). Junto a la basílica se encontraba el nuevo foro, elaborado y adornado con mármol y granito importados. Un componente central del foro era un templo en honor al emperador Severo y a la familia imperial.

Desde principios del siglo XX el Servicio de Antigüedades de Libia y grupos de arqueólogos italianos trabajaron diligentemente para preservar y estudiar el sitio. Durante la Segunda Guerra Mundial, la Real Fuerza Aérea trató de erigir allí una estación de radar, pero la intervención de los historiadores del arte y arqueólogos británicos, el coronel Mortimer Wheeler y el mayor John Ward-Perkins, salvó el lugar. Muchas de las obras de arte descubiertas allí se exponen en el cercano museo de Leptis Magna o en el museo de arqueología e historia Al-Saraya Al-Hamra (castillo) de Trípoli.

Los trabajos de finales del siglo XX incluyeron el descubrimiento de villas romanas en las afueras de Leptis. En la década de 1990, las excavaciones dentro de la ciudad revelaron una casa romana con un sistema de agua intacto, que incluía un pozo y cisternas subterráneas.