El material a continuación resume el artículo Activity Patterns in the Neuropil of Striatal Cholinergic Interneurons in Freely Moving Mice Represent Their Collective Spiking Dynamics (Patrones de actividad en la neuropila de las interneuronas colinérgicas estriatales en ratones que se mueven libremente), publicado el 4 de enero de 2019 en eNeuro y cuyos autores son Rotem Rehani, Yara Atamna, Lior Tiroshi, Wei-Hua Chiu, José de Jesús Aceves Buendía, Gabriela J. Martins, Gilad A. Jacobson y Joshua A. Goldberg.
Las imágenes en vivo de poblaciones neuronales a menudo revelan una señal de fondo que engulle la señal de las neuronas individuales. Normalmente, esta señal de fondo se descarta como poco informativa o como un epifenómeno. En ratones que se mueven libremente, hemos obtenido imágenes de interneuronas liberadoras de acetilcolina (colinérgicas) en el estriado, que desempeñan un papel fundamental en la función de los ganglios basales y en la disfunción de los trastornos del movimiento. Es importante destacar que estas interneuronas dan lugar a una neuropila profusamente densa de finos procesos neuronales que llenan el cuerpo estriado. En estas circunstancias, nuestro análisis reveló que la señal de fondo que surge de la neuropila representa una lectura de «campo medio» de la actividad recurrente colectiva de las interneuronas colinérgicas. Por lo tanto, la señal de la neuropila funciona como una lectura fisiológica del estado de la red.
Desde hace más de medio siglo, los médicos y los científicos saben que la alteración del llamado equilibrio entre la acetilcolina y la dopamina liberada en la región del cerebro llamada estriado es un correlato patológico central de varios trastornos del movimiento, como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington. Este desequilibrio se dedujo a partir de estudios bioquímicos e histológicos del estriado. Sin embargo, se carecía de pruebas de dicho desequilibrio en la actividad fisiológica de los circuitos cerebrales.
Sólo recientemente las técnicas de imagen y moleculares nos han permitido observar directamente la actividad de los circuitos de dopamina y acetilcolina en ratones en movimiento libre. Ahora podemos dirigirnos a tipos neuronales específicos, como las interneuronas colinérgicas, con marcadores fluorescentes codificados genéticamente y visualizar su actividad con microendoscopios fluorescentes diminutos y extremadamente ligeros colocados en la cabeza de los ratones. Esperábamos que con esta tecnología pudiéramos monitorizar la actividad de las interneuronas colinérgicas y empezar a comprender cómo se libera la acetilcolina en el cuerpo estriado de los ratones que se mueven libremente.
Aunque observamos las señales de las neuronas individuales, lo sorprendente de nuestras imágenes del cuerpo estriado en los ratones que se mueven libremente fue la señal de fondo de la neuropila que los rodea. Parecía «encenderse» en ráfagas de fluorescencia brillante que a menudo eran mucho más brillantes que las señales de las neuronas individuales. Además, esta señal de fondo era altamente sincrónica y estaba correlacionada en grandes regiones de la neuropila estriatal. Sin embargo, el resultado más extraño fue que la señal de la neuropila -aunque estaba claramente asociada a las señales de los cuerpos celulares individuales- precedía a esas señales y decaía más rápidamente que ellas.
¿Qué podría explicar la cinética más rápida de la señal de la neuropila y por qué precedía a las señales de las neuronas individuales? Además, ¿cuál es el significado de la señal sincrónica de la neuropila? Una posibilidad es que la señal de fondo represente la entrada sináptica a las interneuronas colinérgicas, que precede a su respuesta. El hecho de que la señal de fondo sea espacialmente sincrónica podría significar que las interneuronas colinérgicas se activan de forma sincrónica por medio de ráfagas de entrada común. En este caso, la señal de la neuropila podría considerarse una señal de avance. Alternativamente, la señal de fondo podría representar la suma total de los potenciales de acción emitidos por una red de interneuronas colinérgicas. Estos potenciales de acción se extienden presumiblemente por toda la neuropila. En este caso, la señal de la neuropila debería considerarse una señal de retroalimentación o de red colinérgica recurrente.
Al combinar técnicas avanzadas de imagen y optogenética pudimos demostrar que aunque la señal de la neuropila precede a las señales de las neuronas individuales, no representa la entrada. Más bien, representa una media poblacional de la activación concurrente de muchas interneuronas colinérgicas, la mayoría de las cuales tienen cuerpos celulares situados fuera del campo de visión del microendoscopio (por ejemplo, en regiones más profundas del estriado). Sin embargo, su actividad neuronal puede observarse en el campo de visión, porque cuando los potenciales de acción se desencadenan cerca de sus cuerpos celulares, se desplazan a lo largo del axón y de las dendritas, en un proceso denominado retropropagación. El proceso se llama así porque la dirección va aparentemente «en contra» del flujo normal de información en la neurona, que se supone que va de las dendritas al axón, y no al revés.
Debido a que los arbores dendríticos y axonales de las interneuronas colinérgicas que constituyen la neuropila colinérgica son excepcionalmente densos y llenan el volumen, los potenciales de acción de todo el estriado contribuyen a la señal de fondo observada en el campo de visión. La cinética más rápida de la señal del neuropilo se debe a la biofísica neuronal que dicta que las señales se elevan y decaen más rápidamente en los procesos neuronales de menor diámetro.
Si la señal del neuropilo representa una actividad media de la población, ¿no cabría esperar que las señales del cuerpo celular precedieran a la señal media en la mitad de los casos? La respuesta es no. La señal neuropil representa un proceso de reclutamiento neuronal, por lo que es poco probable que las neuronas del campo de visión estén entre las primeras reclutadas. Además, dado que tomamos imágenes de las capas superficiales del estriado, y que el reclutamiento de las interneuronas colinérgicas probablemente se origina en las regiones más profundas del estriado, se espera que las interneuronas superficiales sean reclutadas más tarde.
La naturaleza de «campo medio» de la señal del neuropil recuerda a otras lecturas fisiológicas bien conocidas de la actividad de la población, como el potencial de campo local (LFP), que también es famoso por su sincronización a través de grandes distancias en el cerebro. Una de las características dinámicas más interesantes de las señales del LFP es que se ha demostrado que da lugar a ondas viajeras de activación. Actualmente estamos estudiando la señal de la neuropila para ver si también revela tales estructuras espacio-temporales organizadas en la activación de las interneuronas colinérgicas, particularmente a la luz de nuestra hipótesis de que el reclutamiento de las interneuronas colinérgicas comienza en las regiones más profundas del estriado y se extiende desde allí.
Habiendo revelado la fuente de la señal de la neuropila colinérgica, la pregunta sigue siendo: ¿Cómo sabemos que la señal neuropil es algo más que un epifenómeno? Los estudios futuros determinarán cómo la señal colinérgica de la neuropila se corresponde de manera significativa con los comportamientos innatos o aprendidos, motores o asociativos de los ratones. Además, una lectura tan robusta de la actividad colinérgica estriatal (posiblemente emparejada con alguna lectura robusta comparable de la actividad dopaminérgica estriatal) podría quizás algún día servir como biomarcador para cuantificar el famoso desequilibrio dopamina-acetilcolina en los trastornos del movimiento.
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Patrones de actividad en la neuropila de las interneuronas colinérgicas estriatales en ratones que se mueven libremente representan su dinámica colectiva de picos. Rotem Rehani, Yara Atamna, Lior Tiroshi, Wei-Hua Chiu, José de Jesús Aceves Buendía, Gabriela J. Martins, Gilad A. Jacobson y Joshua A. Goldberg. eNeuro Jan 2019, 6 (1) ENEURO.0351-18.2018; DOI: https://doi.org/10.1523/ENEURO.0351-18.2018
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