ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la sección «PRECAUCIONES»

PRECAUCIONES

Anafilaxia

Durante los ensayos clínicos previos a la comercialización, se notificó anafilaxia con una frecuencia del 6.El 5% (8/123) de los pacientes tratados con KRYSTEXXA cada 2 semanas y el 4,8% (6/126) para el régimen de dosificación cada 4 semanas. No hubo casos de anafilaxia en los pacientes que recibieron placebo. La anafilaxia se produjo generalmente en las dos horas siguientes al tratamiento. Los criterios de diagnóstico de la anafilaxia fueron la afectación de la piel o de las mucosas y el compromiso de las vías respiratorias y/o la reducción de la presión arterial con o sin síntomas asociados, y una relación temporal con la inyección de KRYSTEXXA o de placebo sin otra causa identificable. Las manifestaciones incluyeron sibilancias, edema peri-oral o lingual, o inestabilidad hemodinámica, con o sin erupción o urticaria. Los casos se produjeron en pacientes que estaban siendo pretratados con una o más dosis de un antihistamínico oral, un corticosteroide intravenoso y/o paracetamol. Este pretratamiento puede haber atenuado u ocultado los síntomas o signos de anafilaxia y, por tanto, la frecuencia notificada puede ser una subestimación.

KRYSTEXXA debe ser administrado en un entorno sanitario por personal sanitario preparado para tratar la anafilaxia. Los pacientes deben ser tratados previamente con antihistamínicos y corticosteroides.La anafilaxia puede ocurrir con cualquier infusión, incluyendo la primera, y generalmente se manifiesta dentro de las 2 horas siguientes a la infusión. Sin embargo, también se han notificado reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado.Los pacientes deben ser vigilados estrechamente durante un período de tiempo adecuado para detectar anafilaxia después de la administración de KRYSTEXXA. Los pacientes deben ser informados de los síntomas y signos de anafilaxia y se les debe instruir para que busquen atención médica inmediata en caso de que se produzca una anafilaxia después del alta médica.

El riesgo de anafilaxia es mayor en pacientes cuyo nivel de ácido úrico aumenta por encima de 6 mg/dL, particularmente cuando se observan 2 niveles consecutivos por encima de 6 mg/dL. Controlar los niveles de ácido úrico en suero antes de las infusiones y considerar la interrupción del tratamiento si los niveles aumentan por encima de 6 mg/dL. Debido a la posibilidad de que el uso concomitante de una terapia oral para reducir el ácido úrico y KRYSTEXXA pueda potencialmente atenuar el aumento de los niveles séricos de ácido úrico, se recomienda que antes de iniciar KRYSTEXXA los pacientes suspendan los medicamentos orales para reducir el ácido úrico y no inicien la terapia con agentes orales para reducir el ácido úrico mientras estén tomando KRYSTEXXA.

Reacciones a la infusión

Durante los ensayos clínicos controlados previos a la comercialización, se notificaron reacciones a la infusión en el 26% de los pacientes tratados con KRYSTEXXA 8 mg cada 2 semanas, y en el 41% de los pacientes tratados con KRYSTEXXA 8 mge cada 4 semanas, en comparación con el 5% de los pacientes tratados con placebo. Estas reacciones a la infusión se produjeron en pacientes que estaban siendo tratados previamente con un antihistamínico oral, un corticosteroide intravenoso y/o paracetamol.Este tratamiento previo puede haber atenuado u ocultado los síntomas o signos de las reacciones a la infusión y, por tanto, la frecuencia notificada puede ser una subestimación.

Las manifestaciones de estas reacciones incluyeron urticaria (frecuencia del 10,6%), disnea (frecuencia del 7,1%), molestias en el pecho (frecuencia del 9,5%), dolor en el pecho (frecuencia del 9,5%), eritema (frecuencia del 9,5%) y prurito (frecuencia del 9,5%). Estas manifestaciones se solapan con los síntomas de la anafilaxia, pero en un determinado paciente no se produjeron juntas para satisfacer los criterios clínicos para el diagnóstico de la anafilaxia. Se cree que las reacciones a la infusión son el resultado de la liberación de varios mediadores, como las citocinas. Las reacciones a la infusión se produjeron en cualquier momento durante el curso del tratamiento; aproximadamente el 3% se produjeron con la primera infusión, y aproximadamente el 91% se produjeron durante el tiempo de infusión.

KRYSTEXXA debe ser administrado en un entorno sanitario por personal sanitario preparado para manejar las reacciones a la infusión. Los pacientes deben ser tratados previamente con antihistamínicos y corticosteroides.KRYSTEXXA debe ser infundido lentamente durante no menos de 120 minutos. En el caso de una reacción a la infusión, la infusión debe ralentizarse o detenerse y reiniciarse a un ritmo más lento.

El riesgo de reacción a la infusión es mayor en pacientes cuyo nivel de ácido úrico aumenta por encima de 6 mg/dL, particularmente cuando se observan 2 niveles consecutivos por encima de 6 mg/dL. Controlar los niveles de ácido úrico en suero antes de las infusiones y considerar la interrupción del tratamiento si los niveles aumentan por encima de 6 mg/dL. Debido a la posibilidad de que el uso concomitante de una terapia oral reductora del ácido úrico y KRYSTEXXA pueda potencialmente frenar el aumento de los niveles séricos de ácido úrico, se recomienda que antes de iniciar KRYSTEXXA los pacientes suspendan la medicación oral reductora del ácido úrico y no inicien la terapia con agentes orales reductores del ácido úrico mientras toman KRYSTEXXA.

Hemólisis y metahemoglobinemia asociadas a la deficiencia de G6PD

Se han notificado reacciones hemolíticas y metahemoglobinemia potencialmente mortales con KRYSTEXXA en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Debido al riesgo de hemólisis y metahemoglobinemia, no administrar KRYSTEXXA a pacientes con deficiencia de G6PD. Examine a los pacientes con riesgo de deficiencia de G6PD antes de iniciar KRYSTEXXA. Por ejemplo, los pacientes de ascendencia africana, mediterránea (incluyendo el sur de Europa y Oriente Medio) y del sur de Asia tienen un mayor riesgo de deficiencia de G6PD.

Flores de gota

Durante el período de tratamiento controlado con KRYSTEXXA o placebo, las frecuencias de las flares de gota fueron elevadas en todos los grupos de tratamiento, pero más con el tratamiento con KRYSTEXXA durante los primeros 3 meses de tratamiento, y disminuyeron en los siguientes 3 meses de tratamiento. Los porcentajes de pacientes con algún brote durante los primeros 3 meses fueron del 74%, 81% y 51%, para KRYSTEXXA 8 mg cada 2 semanas, KRYSTEXXA 8 mg cada 4 semanas y placebo, respectivamente. Los porcentajes de pacientes con cualquier brote durante los 3 meses siguientes fueron del 41%, 57% y 67%, para KRYSTEXXA 8 mg cada 2 semanas, KRYSTEXXA 8 mg cada 4 semanas y placebo, respectivamente. Los pacientes recibieron profilaxis de brotes de gota con colchicina y/o antiinflamatorios no esteroideos (AINE), comenzando al menos una semana antes de recibir KRYSTEXXA.

Los brotes de gota pueden producirse tras el inicio de KRYSTEXXA. Con frecuencia se observa un aumento de los brotes de gota al iniciar el tratamiento antihiperuricémico, debido a la modificación de los niveles de ácido úrico en suero que resulta en la movilización del urato de los depósitos tisulares. Se recomienda la profilaxis de los brotes de gota con un antiinflamatorio no esteroide (AINE) o colchicina, comenzando al menos una semana antes de iniciar el tratamiento con KRYSTEXXA y durante al menos 6 meses, a menos que esté contraindicado o no se tolere. El brote de gota debe gestionarse de forma simultánea según sea apropiado para cada paciente.

Insuficiencia cardíaca congestiva

KRYSTEXXA no se ha estudiado formalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, pero algunos pacientes de los ensayos clínicos experimentaron una exacerbación. Durante los ensayos se produjeron dos casos de exacerbación de la insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes que recibían tratamiento con KRYSTEXXA 8 mge cada 2 semanas. No se informó de ningún caso en pacientes tratados con placebo. Cuatro sujetos sufrieron exacerbaciones de la insuficiencia cardíaca congestiva preexistente mientras recibían KRYSTEXXA 8 mg cada 2 semanas durante el estudio de extensión abierto.

Tenga precaución al utilizar KRYSTEXXA en pacientes que padecen insuficiencia cardíaca congestiva y vigile estrechamente a los pacientes tras la infusión.

Retratamiento con KRYSTEXXA

No se dispone de datos de ensayos controlados sobre la seguridad y eficacia del retratamiento con KRYSTEXXA tras la interrupción del tratamiento durante más de 4 semanas. Debido a la inmunogenicidad de KRYSTEXXA, los pacientes que reciben un nuevo tratamiento pueden tener un mayor riesgo de anafilaxia y de reacciones a la infusión.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de pegloticasa.

No se ha evaluado el potencial genotóxico de pegloticasa.

No hubo evidencia de deterioro de la fertilidad con dosis de pegloticasa de hasta 40 mg/kg (aproximadamente 50 veces la MRHD en base a mg/m2) en días alternos en ratas.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

No existen estudios adecuados y bien controlados de KRYSTEXXA en mujeres embarazadas.Basándose en estudios de reproducción animal, no se observaron anormalidades estructurales cuando se administró pegloticasa por inyección subcutánea a ratas y conejos preñados durante el período de organogénesis a dosis de hasta 50 y 75 veces, respectivamente, la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD). Se observaron disminuciones del peso corporal medio del feto y de la cría a dosis aproximadamente 50 y 75 veces superiores a la MRHD, respectivamente.

Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defectos de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de los EE.UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y de aborto espontáneo en los embarazos reconocidos clínicamente es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

Datos

Datos en animales

En 2 estudios separados de desarrollo embriofetal, ratas y conejos preñados recibieron pegloticasedurante el periodo de organogénesis a dosis de hasta aproximadamente 50 y 75 veces la dosis máxima recomendada para humanos (MRHD), respectivamente (en base a mg/m2 a dosis maternas de hasta 40 y 30 mg/kg dos veces por semana, en ratas y conejos, respectivamente). No se observaron evidencias de anormalidades estructurales en ratas o conejos. Sin embargo, se observaron disminuciones en los pesos corporales medios del feto y de la cría a aproximadamente 50 y 75 veces la MRHD en ratas y conejos, respectivamente (en base amg/m2 a dosis maternas de hasta 40 y 30 mg/kg cada dos días, en ratas y conejos, respectivamente). No se observaron efectos sobre el peso corporal medio del feto a aproximadamente 10 y 25 veces la MRHD en ratas y conejos, respectivamente (en base a mg/m2 a dosis maternas de hasta 10mg/kg dos veces por semana en ambas especies).

Lactancia

Resumen de riesgos

No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Por lo tanto, KRYSTEXXA no debe utilizarse durante la lactancia a menos que el beneficio claro para la madre pueda superar el riesgo desconocido para el recién nacido/bebé.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de KRYSTEXXA en pacientes pediátricos menores de 18 años.

Uso geriátrico

Del número total de pacientes tratados con KRYSTEXXA 8 mg cada 2 semanas en los estudios controlados, el 34% (29 de 85) tenían 65 años o más y el 12% (10 de 85) tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en cuanto a la seguridad o la eficacia entre los pacientes de más edad y los más jóvenes, pero no puede descartarse una mayor sensibilidad de algunos individuos de más edad. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de 65 años o más.

Deterioro renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con deterioro renal. Un 32% (27 de 85) de los pacientes tratados con KRYSTEXXA 8 mg cada 2 semanas tenían un aclaramiento de creatinina de ≤62,5mL/min. No se observaron diferencias globales en la eficacia.