La gran mayoría de las prescripciones de IMAO fueron de tranilcipromina y fenelzina, que en gran medida siguen siendo los IMAO de elección en la actualidad. Así, los IMAO se convirtieron en la primera clase de antidepresivos que se utilizó ampliamente a principios de la década de 1960. En las décadas de 1960 y 1970, se popularizaron los fármacos combinados que incluían antidepresivos y agentes neurolépticos. Un ejemplo de ello fue Parstelin, una combinación de tranilcipromina y trifluoperazina.
El éxito de los IMAO a finales de la década de 1950 y principios de la de 1960 cambió repentinamente cuando se retiró la iproniazida del mercado estadounidense debido a la preocupación por la hepatotoxicidad. Los IMAO fueron rápidamente sustituidos por los ATC en la década de 1960. Lpez-Muoz y Alamo1 sugieren que la retirada de estos fármacos por su hepatotoxicidad e ictericia puede haber sido una reacción exagerada. También destacan el dramático efecto que un fármaco «antidepresivo» tuvo en la actitud general hacia la depresión.
El hecho de que un medicamento que alteraba las monoaminas cerebrales pudiera tratar una enfermedad psiquiátrica como la depresión sugería que el mecanismo de acción podía ser un desequilibrio químico y no una reacción predominantemente psicológica. Aunque se sabía que la terapia electroconvulsiva tenía un potente efecto antidepresivo, no fue hasta que se descubrió un antidepresivo farmacológico cuando se cristalizó el concepto fundamental de una causa neurobiológica de la depresión.
Farmacología
La enzima monoamino oxidasa existe en 2 subtipos, MAO-A y MAO-B. La MAO-A metaboliza la serotonina y la norepinefrina (NE), las monoaminas más relacionadas con la depresión. La MAO-B metaboliza preferentemente la dopamina y las trazas de aminas, incluida la fenetilamina. La tiramina es metabolizada tanto por la MAO-A como por la MAO-B. La inhibición de la MAO-B no es eficaz como antidepresivo porque no tiene un efecto directo sobre el metabolismo de la serotonina o la NE. La MAO-A cerebral debe ser inhibida para que se produzca un efecto antidepresivo. La proporción entre la MAO-A y la MAO-B varía en todo el cuerpo. En el cerebro humano, la relación entre la MAO-A y la MAO-B es del 25% al 75%, mientras que en el hígado, la relación es del 50% al 50%. La proporción es del 80% al 20% en el intestino, y en las neuronas adrenérgicas periféricas, la proporción es del 90% al 10%.2
Los IMAOs actúan inhibiendo la actividad de la MAO e impidiendo la descomposición de los neurotransmisores monoamínicos (serotonina y NE), aumentando así su disponibilidad. La inhibición puede ser reversible o irreversible. Cuando un IMAO se une covalentemente a la enzima, ésta se inhibe de forma irreversible y la enzima se desactiva permanentemente.3 La actividad de la enzima no puede restablecerse hasta que el organismo la sustituya mediante la síntesis de una nueva enzima. El restablecimiento de la actividad completa puede tardar hasta 2 semanas. La tranilcipromina y la fenelzina, los IMAO más recetados, son inhibidores no selectivos e irreversibles de las isoformas MAO-A y MAO-B. La tranilcipromina se desarrolló originalmente como un análogo de la anfetamina y, por tanto, también tiene algunos efectos similares a los de la anfetamina.
La farmacocinética de ambos fármacos es muy diferente. Caddy y colaboradores4 observaron que la fenelzina tiene una vida media de 2 horas. Weber-Grandke y colaboradores5 observaron que la tranilcipromina existe como enantiómero +, con una vida media de 0,75 horas, y como enantiómero -, con una vida media de 1,5 horas. No obstante, dado que la actividad se produce a través de la inhibición irreversible de la MAO, la farmacocinética de la concentración de estos fármacos parece tener poca relación con el efecto. La inhibición de la MAO persistirá mucho tiempo después de que el fármaco haya sido eliminado del organismo.
Poco después de la introducción de los IMAO en la práctica clínica a principios de la década de 1960, se observó el gravísimo efecto adverso de la crisis hipertensiva. La crisis hipertensiva se describió inicialmente como un «efecto queso».6 Ahora se sabe que este efecto es causado por la cantidad de tiramina ingerida y es proporcional a ella. La tiramina es un potente liberador de NE. Cuando la actividad de la MAO es normal, el NE liberado por la tiramina oral puede ser metabolizado, incluso por la MAO-A en la pared intestinal. Sin embargo, cuando la MAO está inhibida, la cantidad de NE liberada puede elevar la presión arterial. La persona media puede ingerir unos 400 mg de tiramina antes de que se produzca una estimulación excesiva de los receptores adrenérgicos y se eleve la presión arterial.7
Debido a que los IMAO inhiben la MAO-A y la MAO-B, si se administra un IMAO como la tranilcipromina o la fenelzina antes de la ingesta de tiramina, la sensibilidad a la tiramina aumenta drásticamente. La ingesta de alimentos con alto contenido en tiramina puede provocar una respuesta presora en un paciente con inhibición de la MAO-A y la MAO-B, que es un aumento de la presión arterial sistólica de 30 mm Hg o más. La tiramina que se escapa a la circulación sistémica llega a las neuronas simpáticas noradrenérgicas, donde provoca la liberación de NE. Dado que se inhibe la MAO-A, la liberación de NE provoca un aumento de la presión arterial. En pacientes que han recibido tranilcipromina o fenelzina, la cantidad de tiramina que puede ingerirse con seguridad es probablemente inferior a 8 mg.7
La reacción tiramina-queso, las crisis hipertensivas y las dietas con IMAO
El aminoácido tirosina (de la palabra griega para queso, tyros) se aisló del queso ya en 1846. En 1911 se sabía que la tiramina (derivada de la tirosina) tenía el potencial de aumentar la presión arterial. Sin embargo, fue una serie de informes de casos en la década de 1960 que describieron crisis hipertensivas asociadas a los IMAO lo que puso en primer plano la relación IMAO-queso y contribuyó al rápido descenso del uso de los IMAO en un momento de creciente sensibilidad médico-legal.6,8
Esto también llevó al desarrollo de restricciones dietéticas detalladas que no siempre estaban basadas en la evidencia. Una encuesta internacional llevada a cabo a principios de la década de 1980 descubrió que hasta 70 alimentos restringidos habían aparecido en varias dietas para los IMAO.9 Shulman y sus colegas10 continuaron llevando a cabo una serie de análisis sistemáticos y cuidadosamente realizados de la tiramina que, junto con una revisión bibliográfica de informes de casos, condujeron a una dieta para los IMAO mucho más simple (Tabla). Esta dieta intenta encontrar un equilibrio entre la seguridad del paciente y el cumplimiento: sólo se restringen unos pocos alimentos, como los quesos y carnes curados, la cerveza de barril, el extracto de levadura concentrado (marmita), el chucrut y las salsas de soja.
Práctica actual
El uso de los IMAO ha disminuido desde la década de 1960. En un estudio de cohorte observacional basado en la población se utilizaron datos de atención sanitaria desde 1997 hasta 2007 para determinar las tendencias de prescripción y los perfiles de seguridad de los IMAO en adultos mayores.11 Sólo se identificaron 348 nuevos usuarios continuos de IMAO irreversibles durante el período de 10 años. La tasa de incidencia anual de prescripciones de IMAO (nuevos usuarios a los que no se les había prescrito ningún IMAO en el año anterior) disminuyó de 3,1 por 100.000 en 1997 a 1,4 por 100.000 en 2006, mientras que la prevalencia (entre los individuos de Ontario a los que se les prescribió IMAO) disminuyó de 400 en 1997 a 216 en 2006. Durante 2002, los antidepresivos en su conjunto se prescribían a un ritmo creciente (10.900 por cada 100.000 de adultos mayores). En marcado contraste, durante el mismo año, las prescripciones de IMAO se redujeron a 21,3 por cada 100.000. En otras palabras, sólo 1 de cada 500 recetas de antidepresivos para adultos mayores fue para un IMAO. Como era de esperar, los IMAO se utilizaban principalmente para aquellos adultos mayores que tenían una alta tasa de uso previo de otros antidepresivos y de la terapia electroconvulsiva.
Aunque el uso de los IMAO como tratamiento de primera línea ha disminuido drásticamente, estos agentes han permanecido en el arsenal clínico para la depresión refractaria y la depresión atípica. Winbiscus y sus colegas12 revisaron la evidencia para el uso de los IMAO en la depresión atípica. Este subtipo de depresión se define por la reactividad del estado de ánimo y 2 de los siguientes síntomas: aumento de peso o hiperfagia, aumento del sueño, sensación subjetiva de parálisis plomiza y un rasgo de personalidad de hipersensibilidad al rechazo. Se ha estimado que el 30% de los pacientes con depresión unipolar pueden cumplir los criterios de la depresión atípica.13
El mayor estudio sobre la depresión atípica fue realizado por Quitkin y sus colegas.14 La fenelzina demostró ser superior al ATC amitriptilina para la depresión atípica en más de 400 pacientes. Utilizando un metanálisis, Henkel y asociados 15 encontraron un tamaño del efecto medio de 0,45 a favor de los IMAO sobre el placebo y un tamaño del efecto más modesto de 0,27 a favor de los IMAO sobre los ATC, similar a los resultados de Quitkin y colegas.14
El ampliamente citado estudio naturalista STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) realizado en los EE.UU. preveía una secuencia de opciones terapéuticas en función de la respuesta. La medida de resultado primaria en este estudio fue la remisión, definida como una puntuación inferior a 7 en la Escala de Calificación de la Depresión de Hamilton. El resultado secundario fue la respuesta definida por una reducción del 50% en el Inventario Rápido de Sintomatología Depresiva (QUIDS).
De los 4 niveles de tratamiento del estudio, el nivel 4 incluía un cambio al IMAO tranilcipromina o a una combinación de 2 antidepresivos, mirtazapina y venlafaxina. Las tasas de respuesta y remisión fueron significativamente mayores en el grupo de la combinación de antidepresivos que en el grupo de la tranilcipromina. La tasa de remisión para los antidepresivos combinados fue del 14%, mientras que sólo fue del 7% para la tranilcipromina. La tasa de respuesta para la combinación de antidepresivos fue del 24% en comparación con sólo el 12% para la tranilcipromina. Hubo un número significativamente menor de abandonos del ensayo en el grupo de la combinación de antidepresivos que en el grupo de la tranilcipromina. En los 21 pacientes con depresión atípica, no hubo diferencias significativas en las tasas de respuesta entre los dos grupos. La dosis media de tranilcipromina fue de 36,9 mg y la dosis media de la combinación de antidepresivos fue de 210,3/95,2 mg. En general, se trata de un resultado decepcionante para los IMAO.
Sin embargo, un comentario de Wingo y Ghaemi 16 destaca el hecho de que de los pacientes asignados al azar al grupo de tranilcipromina, el 41% había entrado en el estudio debido a una intolerancia previa a la medicación en otros ensayos STAR*D, mientras que sólo el 22% de los pacientes que fueron asignados al azar al grupo de antidepresivos combinados tenían una intolerancia similar a la medicación. Esto podría muy bien explicar la mayor tasa de abandono de la tranilcipromina y la respuesta relativamente pobre.
El profesor Phillip Cowan, un destacado psicofarmacólogo de la Universidad de Oxford, informa de su experiencia personal favorable con el uso de la tranilcipromina. Aunque la espera merece la pena, señala el problema práctico de utilizar un IMAO en la depresión refractaria: la necesidad de un período de lavado prolongado para evitar el posible síndrome de la serotonina. La espera es de 2 semanas cuando se pasa de un ISRS y de 5 semanas cuando se pasa de fluoxetina. Este período intermedio requiere un seguimiento estrecho con manejo sintomático únicamente.
Tabla
Restricciones dietéticas del Centro de Ciencias de la Salud de Sunnybrook para pacientes que toman IMAO
Directrices y recomendaciones recientes
Dos artículos recientes informan sobre recomendaciones para un tratamiento guiado por algoritmos para la depresión, similar al del ensayo STAR*D. Spijker y Nolen17 compararon un algoritmo holandés para el tratamiento de la depresión con otras 4 directrices, incluidas las del Texas Medication Algorithm Project (TMAP), la Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT), el Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists (RANZCP) y el estudio STAR*D.
La directriz del RANZCP no menciona en absoluto los IMAO. Sin embargo, el algoritmo holandés recomienda la tranilcipromina como tratamiento del 4º escalón y como tratamiento del 2º escalón para la depresión atípica. Las directrices TMAP y CANMAT recomiendan los IMAO como opción en el escalón 3.
Un estudio alemán utilizó un algoritmo de 10 escalones que incluye la monoterapia antidepresiva, el aumento de litio, la terapia combinada de litio e IMAO y, finalmente, la terapia electroconvulsiva.18 Los escalones 7 y 8 del algoritmo comprenden los IMAO combinados con litio. En este estudio prospectivo de un solo centro, se demostró que la terapia guiada por el algoritmo produce resultados significativamente mejores y cambios de medicación menos frecuentes que el tratamiento habitual.
Este algoritmo utiliza el aumento de litio seguido de monoterapia con litio. Si esto no tiene éxito, el siguiente paso incluye el uso de un IMAO (tranilcipromina) a 20 mg/día en combinación con litio. Si esto falla, se utilizan 40 mg/día de tranilcipromina combinada con litio. Los investigadores sugieren que se podría haber conseguido una mejor respuesta con una dosis de tranilcipromina más alta que la máxima de 40 mg/día recomendada en este algoritmo. Esto es similar a las preocupaciones del ensayo STAR*D en el que se utilizó una dosis media de 36,9 mg de tranilcipromina.
Un artículo reciente de Fawcett19 refleja la opinión personal de otro psicofarmacólogo experimentado y muy respetado. Debido al limitado número de pacientes disponibles para los ensayos clínicos, la orientación suele depender de la experiencia personal de los líderes de opinión. En su experiencia, muchos pacientes con depresión resistente al tratamiento pueden alcanzar la remisión cuando se les da un curso de tratamiento con IMAO. Fawcett considera que un ciclo completo de tratamiento es de al menos 6 semanas con la dosis máxima tolerada. También comenta la relativa seguridad de los IMAO. En más de 40 años, sólo tuvo 1 caso de hipertensión con cefalea inducida por la dieta, que se trató en la consulta con tioridazina.
Fawcett destaca la naturaleza de la depresión refractaria al tratamiento y la miseria a la que condena a sus víctimas. Aunque reconoce un cierto aumento del riesgo, considera que todavía hay una buena oportunidad de «resucitar una vida devastada por la depresión o incluso salvar una vida.» Habla de 7 pacientes de su práctica personal con depresión recalcitrante que fueron tratados con IMAOs – 6 de los pacientes tuvieron remisión de los síntomas. Tres de los 6 pacientes recibieron un aumento adicional con estimulantes. Fawcett ofrece un sabio consejo: «Antes de iniciar un IMAO, me pregunto: ‘si este paciente tiene la mala suerte de tener una reacción adversa grave como resultado del IMAO, ¿puedo decir honestamente que el IMAO estaba totalmente indicado?» En retrospectiva, encontró que la respuesta era un rotundo «sí».
Resumen
Los líderes de opinión y varias directrices de consenso internacionales incluyen los IMAO en el arsenal de la depresión refractaria al tratamiento y la depresión atípica. Por ello, consideramos -al igual que Fawcett- que la baja tasa actual de prescripción de IMAO no es coherente con las recomendaciones actuales. El perfil de seguridad de los IMAO parece haber mejorado significativamente, según un estudio de cohorte basado en la población de adultos mayores; en ese estudio no se identificaron episodios específicos de una crisis hipertensiva o un síndrome serotoninérgico.11
Dada la probabilidad de que no se disponga de un número suficiente de pacientes para realizar un ensayo controlado aleatorio de los IMAO en la depresión refractaria o en la depresión atípica, debemos seguir confiando en las directrices de consenso y en la opinión de los expertos. La proporción de pacientes que pueden beneficiarse potencialmente de los IMAO es considerable. El subtipo de depresión atípica del trastorno del estado de ánimo puede representar entre el 15% y el 29% de todos los pacientes con MDD.20
Los resultados del STAR*D sugieren que un tercio de los pacientes con MDD cumplen los criterios de la etapa 2 de la depresión refractaria al tratamiento. Potencialmente, los IMAO podrían utilizarse en una proporción mucho mayor de pacientes con trastorno del estado de ánimo que la actual. Las recomendaciones dietéticas revisadas en combinación con la psicoeducación respecto a la necesidad de evitar la exposición concomitante a agentes serotoninérgicos y simpaticomiméticos deberían proporcionar un equilibrio razonable de riesgo y beneficio en el uso de IMAO irreversibles. Debido a que no son promovidos por ninguna compañía farmacéutica importante y debido a su accidentada historia, corremos el riesgo de que esta clase de fármacos con el potencial de beneficiar a un subgrupo significativo de pacientes con trastorno del estado de ánimo sea relegada al olvido.
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1. ¿Cuál de los siguientes fue el primer IMAO, denominado «energizante psíquico»?
A. Tranilcipromina
B. Iproniazida
C. Fenelzina
D. Selegilina
2. Una vez que se demostró la eficacia de la TEC para tratar la depresión, se cristalizó la causa neurobiológica de la depresión.
A. Verdadero
B. Falso
3. Como metabolizador de la serotonina y la norepinefrina, ¿cuál de los siguientes está más claramente relacionado con la depresión?
A. MAO-A
B. MAO-B
4. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta de un IMAO irreversible?
A. La unión del IMAO a la enzima es temporal
B. Inhibe la actividad de la monoamino oxidasa
C. Dependiendo del IMAO, la vida media del fármaco desempeña un papel importante en la eficacia
5. Cuando se inhibe la MAO, la tiramina liberará ________________; cantidades excesivas elevarán en consecuencia la presión arterial.
A. Dopamina
B. Serotonina
C. Epinefrina
D. Norepinefrina
6. ¿Cuál de los siguientes es seguro en una dieta baja en tiramina?
A. Vino tinto
B. Cerveza de barril
C. Salami
D. Chucrut
7. Los IMAO han permanecido en el arsenal como tratamiento de primera línea para ¿cuál de los siguientes casos?
A. Depresión unipolar
B. Depresión atípica
C. Depresión bipolar
8. Los pacientes con depresión refractaria tratados con tranilcipromina deben iniciar la dieta restringida 1 día antes de tomar la medicación y continuar la dieta durante 2 semanas después de suspenderla.
A. Verdadero
B. Falso
Clave de respuesta al postest de Mine Your Mind:1. B; Iproniazid
2. B; Falso
3. A; MAOA4. B; Inhibe la actividad de la monoamino oxidasa
5. D; Norepinefrina
6. A; Vino tinto
7. B; Depresión atípica
8. A; Verdadero
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