Combinación de inmunoterapia con inhibidores de BRAF o MEK
Hay cada vez más pruebas de que el uso de inhibidores de BRAF o MEK puede dar lugar a la activación del sistema inmunitario y que esto tiene una correlación con la respuesta clínica. Se ha notificado un aumento significativo de la infiltración tumoral de células T CD4+ y CD8+ tras el tratamiento con vemurafenib o dabrafenib, y este aumento de la densidad de células T intratumorales se correlaciona con una reducción del tamaño del tumor y un aumento de la necrosis (Wilmott et al., 2012). Además, en biopsias de pacientes con progresión de la enfermedad, la densidad intratumoral de células T CD4/CD8+ se redujo a los niveles observados antes del tratamiento con inhibidores de BRAF. Estos resultados indican que los inhibidores de BRAF pueden aumentar la capacidad de las células T citotóxicas para infiltrarse en el melanoma metastásico. Otros estudios in vitro han demostrado que el tratamiento de líneas celulares con un inhibidor de BRAF induce la expresión de antígenos de la superficie celular del melanoma, que estimulan el reconocimiento de las células del melanoma por parte de las células T específicas de antígeno. También se observaron mayores niveles de necrosis y apoptosis en respuesta a los inhibidores de BRAF que indujeron una respuesta inmunitaria (Wargo, Cooper, & Flaherty, 2014).
Se han realizado varios ensayos clínicos para evaluar la combinación de inhibidores de BRAF/MEK dirigidos con inmunoterapia. En un estudio de fase I con la administración simultánea de vemurafenib e ipilimumab se inscribieron pacientes que no habían recibido ningún tratamiento previo (Ribas, Hodi, Callahan, Konto, & Wolchok, 2013). La primera cohorte de seis pacientes recibió ambos agentes a las dosis completas aprobadas, comenzando con un período de rodaje de 1 mes de vemurafenib como agente único 960 mg dos veces al día, seguido de cuatro infusiones de ipilimumab 3 mg/kg/peso corporal cada 3 semanas y dosis concurrentes de vemurafenib dos veces al día. Se produjeron elevaciones de grado 3 de los niveles de aminotransferasa en cuatro pacientes. En una segunda cohorte de seis pacientes inscritos con una dosis inferior de 720 mg dos veces al día de vemurafenib con la dosis completa de ipilimumab, se produjeron niveles elevados de aminotransferasa en los cuatro primeros pacientes. Además, dos pacientes (uno en cada cohorte) tuvieron elevaciones de grado 2-3 en los niveles de bilirrubina total con elevaciones concomitantes de grado 3 en los niveles de aminotransferasa. Todos los efectos adversos hepáticos en las dos cohortes fueron asintomáticos y reversibles tras la interrupción de los fármacos del estudio o con la administración de glucocorticoides. Sin embargo, este estudio se cerró a la inscripción de más pacientes debido a la toxicidad hepática grave.
Vemurafenib también se estudió en combinación con el agente anti-PD-L1 atezolizumab en un estudio de fase I (Sullivan et al., 2016a). Se inscribieron tres cohortes diferentes de pacientes. La primera cohorte recibió vemurafenib 720 mg dos veces al día con atezolizumab concurrente 20 mg/kg por vía intravenosa (IV) cada 3 semanas. La segunda cohorte comenzó con una dosis completa de vemurafenib de 960 mg dos veces al día y continuó después del día 56 con 720 mg dos veces al día junto con atezolizumab a una dosis de 15 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas. La tercera cohorte recibió vemurafenib 960 mg dos veces al día hasta el día 28, cuando cambiaron a la dosis más baja de 720 mg dos veces al día con una dosis fija de atezolizumab de 1200 mg. Los datos preliminares de 17 pacientes informaron de una ORR del 76% en todos los pacientes; la ORR fue del 33% en la primera cohorte, del 75% en la segunda cohorte y del 100% en la tercera cohorte. La mediana de la duración de la respuesta fue de 20,9 meses (6,9, no alcanzada). Los acontecimientos adversos de grado 3 relacionados con atezolizumab en todos los pacientes fueron del 41%, con una mayor incidencia en la primera cohorte (65% frente al 33% y 38% en la segunda y tercera cohortes, respectivamente). Los acontecimientos adversos de grado 3 relacionados con vemurafenib durante el período de combinación se produjeron en el 59% de los pacientes (el 100% en la cohorte simultánea y el 50% en las cohortes escalonadas). No se notificaron acontecimientos adversos de grado 4-5 relacionados con el tratamiento. Los acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento incluyeron pirexia y deshidratación (n=1), que se resolvieron. Ninguna toxicidad relacionada con atezolizumab provocó la interrupción del tratamiento. La dosificación escalonada de atezolizumab y vemurafenib después del período de rodaje de vemurafenib fue mejor tolerada que la dosificación simultánea. Este ensayo también incluye una cuarta cohorte de expansión en curso en la que los pacientes reciben una fase de tratamiento inicial de 28 días con cobimetinib más vemurafenib, seguida de una combinación triple de vemurafenib 720 mg, cobimetinib 60 mg y atezolizumab 800 mg. Los datos preliminares de 29 pacientes sugieren que esta triple combinación tiene un perfil de seguridad manejable, con acontecimientos adversos similares a los observados con atezolizumab más vemurafenib, y una tasa de respuesta no confirmada del 83% (IC 95%=64,2-94,2) (Sullivan et al, 2016b).
La combinación de atezolizumab y cobimetinib también se ha investigado en un estudio de fase Ib en tumores sólidos, incluyendo 20 pacientes con melanoma metastásico (Infante et al., 2016). Se observó un beneficio clínico de la combinación independientemente del estado de BRAF (BRAF mutante: ORR 40%, mediana de la SLP 11,9 meses; BRAF de tipo salvaje: ORR 50%, mediana de la SLP, 15,7 meses). Atezolizumab y cobimetinib también tuvieron un perfil de seguridad manejable, similar al observado con atezolizumab solo o cobimetinib más vemurafenib.
También se ha evaluado la combinación de dabrafenib e ipilimumab. En un estudio de fase I, dabrafenib 100 mg dos veces al día e ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas durante cuatro dosis fue bien tolerado sin toxicidad hepática. Sin embargo, la adición de trametinib 1 mg una vez al día en una combinación triple se asoció con una alta tasa de eventos gastrointestinales, con dos de siete pacientes que desarrollaron colitis de grado 3 complicada con perforación (Puzanov et al., 2015). Debido a esto, se detuvo la inscripción en el brazo de la combinación triple, mientras que el brazo de la combinación de dabrafenib e ipilimumab está en curso. En otro ensayo en curso, se está evaluando la combinación triple de dabrafenib 150 mg dos veces al día, trametinib 2 mg una vez al día y el anticuerpo anti-PD-L1 durvalumab (MEDI4736) a una dosis de 10 mg/kg cada 2 semanas (Ribas, Butler, et al., 2015, Ribas, Puzanov, et al., 2015). Se han tratado 26 pacientes con melanoma avanzado con mutación BRAF con una ORR del 69%, y 16 de 18 pacientes tienen respuestas en curso. No hubo potenciación de los acontecimientos adversos relacionados con el sistema inmunitario, aunque se observó una activación inmunitaria después del tratamiento. En particular, aumentó la frecuencia de células T CD8+ que infiltran el tumor, así como los niveles de interferón-γ y otros factores asociados a Th1 en el plasma. Se necesita un seguimiento más prolongado para confirmar estos resultados.
Otro estudio de fase I en curso es KEYNOTE-022, que investiga la seguridad y eficacia de pembrolizumab combinado con dabrafenib y trametinib. En los datos preliminares, 15 pacientes fueron tratados con pembrolizumab a 2 mg/kg cada 3 semanas y dabrafenib 150 mg dos veces al día con trametinib 2 mg diarios (Ribas et al., 2016). Se notificaron toxicidades limitantes de la dosis en 3 pacientes; un paciente tuvo neutropenia de grado 4, un segundo tuvo un aumento de la alanina aminotransferasa de grado 4 y un tercero tuvo un aumento de la aspartato transaminasa, la alanina aminotransferasa y la gamma-glutamiltransferasa de grado 3; los tres suspendieron el tratamiento. Todos los acontecimientos se resolvieron y no se observaron muertes relacionadas con el tratamiento. Diez pacientes (67%) experimentaron acontecimientos de grado 3-4, y 5 (33%) interrumpieron el tratamiento. La ORR no confirmada fue del 60%. Un estudio de fase II evaluará aún más la seguridad y la eficacia de esta triple combinación.