La reparación deficiente de los errores de emparejamiento del ADN (MMR) da lugar a un fuerte fenotipo mutante conocido como inestabilidad de los microsatélites (MSI), que es un sello distintivo de los cánceres asociados al síndrome de Lynch. La MSI se caracteriza por alteraciones de la longitud dentro de secuencias simples repetidas que se denominan microsatélites. El síndrome de Lynch está causado principalmente por mutaciones en los genes MMR, sobre todo en MLH1 y MSH2, y con menor frecuencia en MSH6, y rara vez en PMS2, y los grandes reordenamientos genómicos representan entre el 5 y el 20% de todas las mutaciones. Las metilaciones hemialélicas en la línea germinal de MLH1 o MSH2 se denominan epimutaciones y se han identificado como causantes del síndrome de Lynch. Además, las deleciones en la línea germinal 3′ del gen EPCAM están implicadas en la metilación de MSH2. La MSI también se observa en alrededor del 15 % de los cánceres colorrectales (CCR), gástricos (CG) y de endometrio (CE) esporádicos, y en frecuencias menores en otros cánceres, a menudo en asociación con la hipermetilación del gen MLH1. La trimetilación de la histona H3 en Lys36 (H3K36 me3) es una marca epigenética de la histona que se requería para la MMR del ADN in vivo. Por lo tanto, se ha informado de que las mutaciones en la H3K36 trimetiltransferasa SETD2 son una causa potencial de MSI. Se han identificado diferencias genéticas, epigenéticas y transcriptómicas entre los cánceres con y sin MSI. Las recientes y exhaustivas caracterizaciones moleculares de CCR, CE y GC realizadas por The Cancer Genome Atlas indican que los cánceres MSI+ son entidades biológicas distintas. La mutación BRAF V600E está específicamente asociada a los CCR esporádicos MSI+ con MLH1 metilado, pero no está asociada a los CCR relacionados con el síndrome de Lynch. Las pruebas acumuladas indican un papel de las interacciones entre MSI y microARN (miARN) en la patogénesis del cáncer MSI-positivo (MSI+). Como otro nuevo mecanismo subyacente a la MSI, se ha demostrado que la sobreexpresión de miR-155 o miR-21 regula a la baja la expresión de los genes MMR. Las dianas génicas de las mutaciones por desplazamiento de marco causadas por MSI están implicadas en varias funciones celulares, incluyendo la reparación del ADN (MSH3 y MSH6), la señalización celular (TGFBR2 y ACVR2A), la apoptosis (BAX), la regulación epigenética (HDAC2 y ARID1A) y el procesamiento de miARN (TARBP2 y XPO5), y un subgrupo de CCR MSI+ muestra el fenotipo de maquinaria de miARN mutada. Además, las repeticiones de microsatélites en los genes de miARN, como hsa-miR-1273c, pueden ser nuevos objetivos de MSI para el CCR, y las mutaciones en las regiones reguladoras no codificantes de MRE11, BAX (BaxΔ2) y HSP110 (HSP110ΔE9) pueden afectar a la eficacia de la quimioterapia. Por lo tanto, los análisis de MSI y sus alteraciones moleculares relacionadas en los cánceres son cada vez más relevantes en el ámbito clínico, y MSI es un marcador de cribado útil para identificar a los pacientes con síndrome de Lynch y un factor pronóstico para las intervenciones quimioterapéuticas. En esta revisión, resumimos los avances recientes en la patogénesis de la MSI y nos centramos en los análisis de todo el genoma que indican el uso potencial de la MSI y las alteraciones relacionadas como biomarcadores y nuevas dianas terapéuticas.