Entender las rutas de producción y consumo del NADPH es esencial para una comprensión global del metabolismo del cáncer. Como se muestra en la Fig. 2, la homeostasis del NADPH está regulada principalmente por varias vías metabólicas y enzimas que incluyen la NAD quinasa (NADK), la vía de la pentosa fosfato (PPP), el metabolismo de un carbono mediado por el folato, las enzimas málicas (ME) la nicotinamida nucleótido transhidrogenasa (NNT), la isocitrato deshidrogenasa citosólica o mitocondrial dependiente de NADP (IDH1 e IDH2), el metabolismo de la glutamina y la oxidación de los ácidos grasos (FAO). Sin embargo, para la generación general de NADPH en las células, la contribución relativa de estas vías y enzimas a la producción de NADPH sigue siendo esquiva. Estudios recientes demuestran que el NADPH celular podría ser generado en gran medida por la PPP, el metabolismo de un carbono mediado por el folato y la ME en las células cancerosas y de proliferación.32,33 Asimismo, cada vez hay más pruebas que sugieren que estos diferentes procesos y enzimas tienen conexiones funcionales para la homeostasis del NADPH en el cáncer. Por ejemplo, la FAO acelera el ciclo del TCA para producir citrato, que se exporta al citosol para participar en la producción de NADPH a través de ME1 e IDH1.34 Aquí revisamos el conocimiento actual de los mecanismos subyacentes de la homeostasis del NADPH tras su síntesis de novo, la contribución relativa de las enzimas relacionadas y las vías en el cáncer.

NAD quinasa

La síntesis de novo de NADPH es catalizada por las NADKs, que catalizan la fosforilación de NAD+ para formar NADP+. Posteriormente, las deshidrogenasas/reductasas de varias vías metabólicas convierten el NADP+ en NADPH.10,12 Las NADKs se encuentran en casi todos los órganos humanos, excepto en el músculo esquelético, y se localizan tanto en el citosol como en las mitocondrias. En comparación con la NADK citosólica (cNADK), la NADK mitocondrial (mNADK) tiene la característica distintiva de que puede fosforilar directamente el dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADH) para generar NADPH y aliviar el estrés oxidativo en las mitocondrias.35

La base de datos del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) indica tanto la sobreexpresión de cNADK como la presencia de varios mutantes de cNADK en múltiples tipos de tumores.10 En particular, un nuevo mutante de cNADK, NADK-I90F, se encuentra en pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). La CNADK-I90F tiene una Km menor y una Vmax mayor para el NAD+ en comparación con la cNADK de tipo salvaje, lo que indica una mayor actividad enzimática. En consecuencia, en comparación con las células de tipo salvaje de cNADK, las células que expresan cNADK-I90F tienen niveles elevados de NADPH y niveles reducidos de ROS.36,37 Además, en el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) y en el cáncer de colon, el silenciamiento de cNADK con ARNhc afecta a la reserva de NADPH y suprime el crecimiento de las células cancerosas.38 En cuanto a las actividades de las NADKs, la cNADK fosforilada en S44, S46 y S48, que puede estar mediada por la señalización fosfoinositida 3-cinasa (PI3K)-Akt, tiene una mayor actividad en las células de cáncer de mama y de pulmón, aumentando así la producción de NADPH.39 Basándose en su reciente descubrimiento, el papel relevante de la mNADK en los cánceres humanos aún debe aclararse, pero la cNADK de tipo salvaje y la mutante son objetivos clínicos potenciales para la terapia del cáncer.

Vía del fosfato de pentosa

La APP diverge en el primer paso de la glucólisis, que sirve como el mayor contribuyente de NADPH citosólico y la generación de NADPH sufre tres reacciones irreversibles en la rama oxidativa de la APP.40,41,42 Los estudios han demostrado que la producción de NADPH aumenta drásticamente al aumentar el flujo de glucosa en la rama oxidativa de la PPP en varios tipos de cáncer.43,44 La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), que existe como dímero activo o como monómero inactivo, deshidrata la G6P para producir 6-fosfogluconolactona (6-PGL) y NADPH en la primera reacción. Luego, la 6-fosfogluconato deshidrogenasa (PGD) que a menudo funciona como un homodímero cataliza la descarboxilación oxidativa del 6-fosfogluconato (6-PG) para sintetizar ribulosa-5-fosfato (Ru5P) y un segundo NADPH en la tercera reacción.45,46

Cada vez son más los estudios que demuestran que la actividad de la G6PD está aumentada en varios tipos de cánceres, incluidos los de vejiga, mama, próstata y gástrico, en comparación con los tejidos normales, y la alta expresión de la G6PD predice un mal resultado clínico en varios pacientes con cáncer y desempeña un papel crítico en la tumorigénesis y la quimiorresistencia.47,48 La PGD también es hiperactiva y desempeña un papel fundamental en el crecimiento tumoral.49,50 La depleción de la G6PD o de la PGD disminuye significativamente los niveles de NADPH y mejora la apoptosis celular inducida por los fármacos quimioterapéuticos mediante la modulación redox.51,52 En cuanto a la regulación de la actividad, el NADP+ es necesario para la actividad enzimática de la G6PD, mientras que el NADPH regula negativamente su actividad. Por lo tanto, las células tumorales con un mayor consumo de NADPH presentan niveles más altos de G6PD activa.45 Curiosamente, un estudio también muestra que el nivel de NADPH no se modifica al silenciar la expresión de la PGD, lo que es posible que una relación NADP+/NADPH temporalmente aumentada compense la actividad de la G6PD, generando así NADPH.45

La homeostasis del NADPH también está regulada por la actividad de la enzima limitadora de velocidad afectada por la modificación postraduccional. Los estudios indican que la glicosilación, la desglutarilación mediada por SIRT5 y la desacetilación mediada por SIRT2 mejoran la actividad de la G6PD y mantienen la homeostasis celular del NADPH.53,54,55 Tanto la fosforilación de la PGD en Y481 tras la activación del EGFR como la acetilación de la PGD en K76 y K294 por las acetiltransferasas mejoran su activación para producir NADPH en las células cancerosas.56,57 Por el contrario, la proteína quinasa A (PKA) inhibe la actividad de la G6PD fosforilándola directamente en residuos de serina y treonina.58 Además, la actividad de la G6PD puede estar regulada por varias vías de señalización en los tumores, como las vías PI3K/AKT, Ras, Src, Nrf2, mTORC1, PETEN, ATM y TP53, de forma directa o indirecta (revisadas en las refs. 45,47). Por ejemplo, la proteína PTEN y la TP53 citosólica se unen a la G6PD para impedir el ensamblaje de los monómeros de la G6PD en dímeros activos y así disminuir el flujo de la APP.59,60

Metabolismo de un carbono mediado por folato

El metabolismo de un carbono mediado por folato ha sido reconocido desde hace tiempo y se le atribuye la función de producir unidades de un carbono para la síntesis de ácido nucleico y metionina, otra función crucial de esta vía es la generación de poder reductor NADPH.61,62 La serina y la glicina son las principales fuentes de carbono de esta vía. La activación de la vía de biosíntesis de la serina aumenta la generación de NADPH en las células cancerosas.63 Por el contrario, la eliminación de la serina del medio disminuye la relación NADPH/NADP+ y perjudica el crecimiento de las células cancerosas.64 Las metileno tetrahidrofolato deshidrogenasas (MTHFD1 en el citosol y MTHFD2 o MTHFD2L en la mitocondria) catalizan la oxidación del 5,10-metileno-THF (CH2-THF) para formar 10-formil-THF, y las 10-formil-THF deshidrogenasas (ALDH1L1 en el citosol y ALDH1L2 en las mitocondrias) catalizan la oxidación del 10-formil-THF para generar CO2 con la producción concomitante de NADPH. En el núcleo, el portador de THF se oxida a DHF en una reacción generadora de NADPH con electrones utilizados para reducir las unidades de un carbono al nivel de metilo.65,66,67

MTHFD2 se postula como el «interruptor principal» que produce unidades adicionales de un carbono en las mitocondrias para permitir un crecimiento rápido.63 La expresión de MTHFD2 está estrechamente relacionada con la respuesta del antagonista del folato, el metotrexato (MTX), y del inhibidor de la timidilato sintasa, el pemetrexed.68,69 Tanto la MTHFD2 como la MTHFD1 están notablemente elevadas y correlacionadas con una mala supervivencia en los cánceres humanos.70,71,72 Además, un estudio indica que la combinación de AFP sérica con MTHFD1 mejora la precisión de la predicción pronóstica en el carcinoma hepatocelular (HCC).73 El análisis de flujo cuantitativo revela que el agotamiento de MTHFD2 o MTHFD1 da lugar a una disminución de las relaciones NADPH/NADP+ y GSH/GSSG celulares y a un aumento de la sensibilidad celular al estrés oxidativo.32 La supresión de la MTHFD2 perturba la homeostasis redox y acelera la muerte celular tanto en el cáncer colorrectal (CCR),74,75 como en la leucemia mieloide aguda (LMA).64 La MTHFD2 también es fundamental para las propiedades de los tallos del cáncer y la quimiorresistencia, lo que sugiere que la perturbación de la homeostasis de la NAPDH puede prevenir la reaparición y erradicar los tumores.76 Además, la depleción de MTHFD1 reduce tanto las frecuencias de células de melanoma circulantes en la sangre como la carga de enfermedad metastásica en ratones portadores de melanoma,77 lo que sugiere que la homeostasis de NAPDH representa objetivos terapéuticos para impedir la metástasis a distancia. Sin embargo, la asociación entre la MTHFD2L, que puede utilizar tanto NAD+ como NADP+ para la actividad deshidrogenasa, y los tumores sigue sin investigarse.

La ALDH1L1 citosólica regula principalmente las reservas de folato reducido y la biosíntesis de purinas, mientras que la ALDH1L2 mitocondrial produce NADPH en respuesta al estrés oxidativo.78 Aunque la ALDH1L1 se sobreexpresa en el CPNM y en el cáncer de colon79,80 , la ALDH1L1 está profundamente desregulada o silenciada en los cánceres, lo que la convierte en un candidato a supresor tumoral81,82 . Sin embargo, ALDH1L2 se expresa en gran medida y se presenta como un factor pronóstico independiente para la supervivencia global en el melanoma, el PDAC y el CCR.77,78,83 El agotamiento de ALDH1L2 disminuye notablemente las relaciones NADPH/NADP+ y GSH/GSSG, reduce las células tumorales circulantes en sangre y alivia la carga metastásica.77,83,84 Además, la expresión de ALDH1L2 está regulada por algunos fármacos, como el thapsigargin y la tunicamicina, inductores del estrés del retículo endoplásmico en células B humanas inmortalizadas,85 el mitotano, una monoterapia adyuvante utilizada para tratar el carcinoma adrenocortical,86 y la indometacina, un agente antiinflamatorio en células de cáncer de mama.87 Por lo tanto, es necesario seguir explorando la asociación entre los efectos de estos fármacos en la expresión de ALDH1L2 y la respuesta celular al estrés redox.

Las enzimas malato

ME participan en reacciones que enlazan los componentes del metabolismo catabólico en la glucólisis y el ciclo de Krebs a través de la descarboxilación oxidativa del malato a piruvato, induciendo así el metabolismo anabólico con la producción concomitante de NADPH.32,88 Un análisis de flujo cuantitativo demostró que la contribución directa de la ME a la generación de NADPH se estimó igual a la contribución de la PPP.89 La familia ME consta de tres isoformas: ME1 se localiza en el citosol y ME2, ME3 se localizan en las mitocondrias. ME1 y ME3 requieren NADP+ y ME2 utiliza NAD+ o NADP+ para sus actividades catalíticas, por lo que el NADPH puede ser producido por ME tanto directamente como indirectamente a través de la actividad del NNT que cataliza la transferencia de iones hidruro de NADH a NADP+ y produce NADPH en la mitocondria.90 Sin embargo, ME1 y ME2 parecen ser las principales isoformas porque ME3 apenas se detecta en muchas células de mamíferos evaluadas.91

La sobreexpresión de ME1 se asocia significativamente con un mal pronóstico en personas con cáncer, incluyendo aquellas con cáncer gástrico, carcinoma oral de células escamosas, cáncer de mama, cáncer de pulmón, etc.92,93,94,95 El silenciamiento de la proteína ME1 reduce notablemente el NADPH y aumenta los niveles de ROS, lo que en última instancia induce la apoptosis celular bajo estrés oxidativo, como la inanición de glucosa o la anoikis.96,97 Además, la proteína ME1 es hipofosforilada en S336 e hiperacetilada en K337 por el miembro 5 de la familia PGAM y la acetil-CoA acetiltransferasa, respectivamente, lo que da lugar a la translocación de ME1 de la mitocondria al citosol, a su dimerización y a su activación, promoviendo así la generación de NADPH y la tumorigénesis.98 La expresión de ME1 también está regulada por conocidos supresores tumorales u oncogenes como TP53 o KRAS.91,99 Curiosamente, existe una diafonía directa entre ME1 y los componentes de la PPP, y ME1 aumenta la capacidad de la PGD para unirse a la 6-PG, potenciando la generación de NADPH.100

La nicotinamida nucleótido transhidrogenasa

La NNT es una proteína integral de la membrana interna mitocondrial en eucariotas que cataliza la transferencia de iones hidruro de NADH a NADP+ y produce NADPH utilizando la fuerza motriz de protones generada por la cadena de transporte de electrones (ETC).110 El proceso es esencial para mantener las reservas de NADPH y NADH mitocondriales. La actividad de la NNT contribuye al 45% del total de NADPH en el pool mitocondrial, indicando un papel significativo de la NNT para el mantenimiento del pool de NADPH,111 y el NADPH obtenido por la NNT también se utiliza para la carboxilación reductora de α-KG a isocitrato mediada por IDH2.112 En contraste con este punto de vista predominante, un fascinante trabajo ilustra que el NNT invierte la dirección tras el consumo de NADPH para apoyar la producción de NADH y ATP bajo una carga de trabajo patológica, a costa de la capacidad antioxidante ligada al NADPH. Los modelos muestran inesperadamente que la falta de un NNT funcional presenta menos daño oxidativo en el corazón en comparación con los ratones con un NNT activo.113 Este hallazgo proporciona potencialmente nuevas ideas sobre la patología y la regulación metabólica, pero se necesitan urgentemente más estudios sobre el proceso de inversión del NNT en el cáncer.

En las células cancerosas, la actividad del NNT es estimulada por las mitocondrias hiperpolarizadas. Además, el NADH procedente del aumento de la glucólisis en el citosol puede transferirse a las mitocondrias para impulsar la NNT dependiente de NADH.89 Además, la NNT está sobreexpresada en las células de cáncer gástrico, lo que se asocia a una menor supervivencia global y libre de enfermedad. El knockdown del NNT muestra una capacidad limitada para mantener los niveles de NADPH y reduce la tumorigenicidad en condiciones de estrés oxidativo, como el inducido por la anoikis, la privación de glucosa in vitro, o perjudica la diseminación peritoneal y la metástasis pulmonar in vivo.114 Se observan efectos similares en el cáncer de hígado,115 el feocromocitoma116 y el CPNM,111 y es probable que el NNT se active por el consumo de NADPH, como en las células mutantes de IDH.117 Además, considerada como una enzima antioxidante clave, la NNT es fundamental para inducir respuestas inflamatorias de los macrófagos118 y para prevenir la citotoxicidad inducida por ROS en las células T expuestas al amianto que puede causar una reducción de la inmunidad antitumoral.119 Hasta la fecha, la NNT parece desempeñar un papel clave en la tumorigénesis y la modificación de la NNT puede regular los efectos inmunitarios de los antitumorales. Desgraciadamente, no se han descrito inhibidores farmacológicos específicos para la NNT y es necesario desarrollarlos.

La isocitrato deshidrogenasa (IDH)

La IDH también facilita la generación de NADPH a partir de NADP+ catalizando la descarboxilación oxidativa del isocitrato a α-cetoglutarato (α-KG) para el ciclo TCA.120 Hay tres subtipos de IDH: IDH1 se localiza en el citosol y en los peroxisomas, e IDH2/3 se encuentra principalmente en las mitocondrias. IDH1/2 utiliza NADP+ como cofactor y lleva a cabo una reacción reversible, mientras que IDH3 utiliza NAD+ como cofactor y lleva a cabo una conversión irreversible.121,122

Múltiples líneas de evidencia han revelado que IDH1 está sobreexpresada en numerosos cánceres y está estrechamente correlacionada con el mal pronóstico de los pacientes con carcinoma pulmonar de células no pequeñas (CPCNP),123 PDAC,124 o una de las diversas neoplasias hematológicas.125 En particular, las pruebas ELISA demuestran que el nivel de IDH1 también está significativamente elevado en el plasma de los pacientes con CPNM, lo que sugiere que puede utilizarse como un posible biomarcador plasmático.126 La regulación al alza de IDH1 puede representar una adaptación metabólica común para disminuir el estrés oxidativo y apoyar la síntesis macromolecular, promoviendo así el crecimiento del tumor y la resistencia a la terapia.125 Además, el silenciamiento de IDH1 provoca una disminución de los niveles de NADPH y α-KG, con el aumento de los niveles de ROS, lo que conduce a la apoptosis de las células cancerosas en el CPNM.123 Además, las condiciones de estrés oxidativo también aumentan la expresión innata de IDH1, y el silenciamiento de IDH1 mejora significativamente la sensibilidad de las células a la quimioterapia del cáncer, la radioterapia y la terapia fotodinámica mediante la reducción del NADPH.124,127,128 Además, IDH1 está hiperacetilado en las células del CCR y se correlaciona significativamente con la metástasis a distancia y la mala supervivencia. La desacetilación de IDH1 dependiente de SIRT2 en K224 impide su actividad enzimática y reprime sus comportamientos malignos en el CCR.129 Especialmente, los estudios también encontraron que IDH1 está significativamente regulado a la baja en el carcinoma de células renales claras (ccRCC) en comparación con las células renales normales, lo que sugiere que IDH1 puede funcionar como un supresor tumoral candidato para el ccRCC.130,131

La mayoría de los estudios indican que IDH2 también está significativamente regulado al alza en el CCE,132 el cáncer de ovario,133 el cáncer de pulmón y otros tipos de cáncer,134 desempeñando un papel pro-oncogénico. La sobreexpresión de IDH2 disminuye los niveles de ROS y aumenta el crecimiento de las células cancerosas.121 La depleción de IDH2 disminuye la expresión de HIF1α y conduce a la atenuación del crecimiento tumoral en el cáncer de pulmón.134 Sin embargo, debido a la heterogeneidad entre las células cancerosas, otros estudios han demostrado que la expresión de IDH2 está disminuida en los tejidos metastásicos de CHC y cáncer gástrico en comparación con los tejidos normales emparejados.135,136 El mecanismo subyacente es que estas células que carecen de IDH2 muestran un mayor comportamiento invasivo debido al aumento de las metaloproteasas de la matriz, que dependen de la vía NF-κB. Además, la producción de NAD+ por el NNT potencia la desacetilación mediada por SIRT3 y la pérdida de la desacetilasa dependiente de NAD+ SIRT3 aumenta la acetilación de IDH2 en K413 y disminuye su actividad enzimática reduciendo la dimerización, por lo que regula el estado redox mitocondrial y promueve la tumorigénesis celular en el cáncer de mama luminal B,137 y en las neoplasias de células B.138 La desuccinilación de IDH2 mediada por SIRT5 también regula la homeostasis del NADPH celular y el potencial redox.54

La contribución de IDH a la generación de NADPH en el cáncer sigue siendo controvertida. IDH1 e IDH2 también catalizan la carboxilación reductora y favorecen el crecimiento de las células tumorales con mitocondrias defectuosas. Los estudios demuestran que IDH1/2 sintetiza isocitrato/citrato a partir de α-KG con consumo de NADPH, luego el isocitrato/citrato se importa a la mitocondria y contribuye a suprimir las ERO mitocondriales.139,140 Además, recientemente, las mutaciones de los genes IDH1 e IDH2 han sido prevalentes en diversas neoplasias malignas, incluyendo glioma, LMA, linfomas angioinmunoblásticos, condrosarcoma y melanomas.141,142 Las mutaciones somáticas recurrentes de los residuos se localizan principalmente en los sitios activos enzimáticos que se unen al isocitrato, normalmente en R132, incluyendo R132H, R132L, R132S, R132C y R132G en IDH1, y R140Q o R172K en IDH2.143,144 Las proteínas IDH1 e IDH2 mutadas están dotadas de una nueva capacidad para catalizar la reducción de α-KG para generar un metabolito raro, el 2-hidroxiglutarato (2-HG), al tiempo que consumen NADPH.145 Además, la relevancia de estas mutaciones y sus funciones en la carcinogénesis y las posibles implicaciones terapéuticas se han revisado ampliamente en otros lugares.141,146,147

Metabolismo de la glutamina

El metabolismo de la glutamina es una importante fuente de carbono celular para el ciclo TCA, un donante de nitrógeno para la biosíntesis de nucleótidos, aminoácidos y lípidos, y también es crítico para mantener los niveles de NADPH.148,149 Las células cancerosas en proliferación presentan una glucólisis aeróbica, lo que conduce a un cambio en el carbono de la glucosa fuera del ciclo TCA, lo que resulta en un mayor uso de la glutamina para alimentar los procesos anabólicos para apoyar el rápido crecimiento celular con un aumento de la generación de NADPH y amoníaco. La glutaminolisis es la vía mitocondrial por la que la glutamina es desaminada primero a glutamato por las glutaminasas (GLS1/2). A continuación, las glutamato deshidrogenasas dependientes de NADPH (GDH) u otras transaminasas, incluyendo la glutamato oxaloacetato transaminasa 2 (GOT2) y la glutamato piruvato transaminasa 2 (GPT2), convierten el glutamato en a-KG para satisfacer la necesidad de los aminoácidos correspondientes.89

Convencionalmente, la GDH (codificada por el gen GLUD) es la enzima más predominante y vital para las reacciones necesarias para reponer el ciclo del TCA y producir NADPH que la GOT2 y la GPT2, que consiste en la GDH1 y la GDH2, expresadas de forma ubicua, que existen principalmente en el tejido neuronal y testicular y que tienen una actividad menor que la GDH1.150 La GDH1 está altamente expresada en la mayoría de las muestras tumorales y se correlaciona con el estadio de progresión del tumor, incluyendo las células de cáncer de mama y de pulmón.151,152 La depleción de GDH1 da lugar a un desequilibrio de la homeostasis redox y la citotoxicidad celular y atenúa la proliferación de las células cancerosas, que al igual que los resultados en las células de la eritroleucemia, mientras que afecta de forma insignificante a la proliferación de las células normales.151 Además, también se ha informado de que el aumento de la actividad de la GDH1 es un posible marcador pronóstico y un indicador de metástasis en pacientes con CCR o cáncer gástrico.153,154 En condiciones de glucólisis insuficiente causada por la privación de glucosa, el tratamiento con 2-deoxiglucosa o la inhibición de la señalización de Akt, las células adictas a la glutamina son más sensibles a la deficiencia de GDH1.155 Además, el NADPH derivado de la GDH se consume para apoyar la carboxilación reductora de la α-KG por parte de la IDH2, y el aumento compensatorio de la expresión de la GDH1 o la GDH2 promueve el crecimiento de las células de glioma mutantes para la IDH.156 Además, con el consumo de glutamina extracelular, la GDH también puede catalizar el amoníaco derivado de la glutaminólisis y la α-KG para apoyar la síntesis de glutamato y los metabolitos posteriores mediante la aminación reductora de manera que se consuma NADPH para satisfacer el crecimiento de las células cancerosas.148,157,158

Específicamente, algunas células cancerosas, como las de PDAC y CRC, dependen de una vía no canónica del metabolismo de la glutamina en el citosol bajo la regulación de la activación oncogénica de KRAS. El aspartato derivado de la glutamina inducido por GOT2 es transportado al citosol y convertido por GOT1 en oxaloacetato, luego convertido por la malato deshidrogenasa (MDH1) en malato y posteriormente oxidado en piruvato por ME1 para crear NADPH.159,160 El ARNhc de GHD1 no tiene ningún efecto sobre el crecimiento de las células de PDAC, mientras que la supresión de GOT2 eleva los niveles de ROS y conduce a la senescencia celular.161 Además, la inhibición citosólica de GOT1 disminuye los niveles de oxaloacetato y reduce las proporciones celulares de NADPH/NADP+ y GSH/GSSG.159 En consonancia con estos hallazgos, la adición de malato exógeno protege a las células de la acumulación excesiva de ROS en las células inhabilitadas para MDH1.162 En consecuencia, dirigirse a la vía del metabolismo de la glutamina, que es esencial para las células cancerosas pero prescindible para las células normales, puede conducir a nuevos enfoques terapéuticos para tratar los tumores refractarios.

Oxidación de ácidos grasos

Además, la vía de la FAO también es clave para proporcionar NADPH de forma indirecta, lo que es indispensable en muchos tipos de cáncer, especialmente bajo estrés metabólico. La FAO genera NADH, FADH2 y acetil coenzima A (CoA) en cada ronda,163 y el NADH y el FADH2 entran en el ETC mientras que el acetil CoA entra en el ciclo del TCA para producir citrato, que se exporta al citosol para participar en la producción de NADPH a través de ME1 e IDH1.34 La FAO y el FAS son ambos esenciales para la progresión tumoral y se apoyan mutuamente. La acetil CoA y el NADPH acumulados a partir del metabolismo de la FAO en el citosol son necesarios para iniciar el FAS.164 Las carnitina palmitoil transferasas (CPT), las enzimas que limitan la velocidad en la vía de la FAO, transportan acil-CoA de cadena larga desde el citosol a la mitocondria.165 La activación de la FAO mediada por la CPT desempeña un papel clave en el mantenimiento de la homeostasis del NADPH y en la promoción de la metástasis celular y la quimiorresistencia en el cáncer gastrointestinal166,167 y el melanoma168. Estudios recientes también demuestran que la supresión del coactivador PPAR 1α (PGC1α), un importante coactivador transcripcional que regula el CPT1A y el CPT1B, disminuye de forma evidente la relación NADPH/NADP+ y los niveles de ATP, perjudicando la resistencia a la radiación en las células del carcinoma nasofaríngeo (CNP).169 Además, la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) también regula la función de la FAO en el mantenimiento de la homeostasis del NADPH y promueve la supervivencia de las células tumorales bajo estrés oxidativo o metabólico.170,171,172,173