El paclitaxel unido a albúmina por nanopartículas (nab-paclitaxel) se aprobó en 2005 para el tratamiento del cáncer de mama metastásico, principalmente sobre la base de un ensayo de fase III que comparó la administración cada tres semanas de nab-paclitaxel 260 mg/m2 en infusión de 30 minutos con el paclitaxel estándar (s-paclitaxel) 175 mg/m2 en infusión de 3 horas. El criterio de valoración principal de la tasa de respuesta global mejoró con nab-paclitaxel (33% frente a 19%), al igual que la mediana de tiempo hasta la progresión del tumor (23 frente a 16,9 semanas; Tabla 1). Aunque nab-paclitaxel proporcionó un tiempo de infusión más corto y la omisión de la premedicación, se asoció con más neuropatía sensorial periférica de grado 3 (PSN; 10% frente a 2%; P < .001) junto con náuseas y diarrea.1

TABLA 1. Datos de resultados de los ensayos de nab-paclitaxel en el cáncer de mama metastásico

Un ensayo posterior de fase II en 302 pacientes con enfermedad metastásica sugirió que podría ser preferible un esquema de dosificación semanal. Este estudio comparó dos dosis de nab-paclitaxel (150 y 100 mg/m2) administradas los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días con una dosis mayor de nab-paclitaxel (300 mg/m2) y docetaxel (100 mg/m2) administrada cada 3 semanas (Tabla 1). La tasa de respuesta global, según la evaluación del investigador, mejoró con ambos esquemas semanales de nab-paclitaxel en comparación con los esquemas cada 3 semanas de nab-paclitaxel o docetaxel. Los pacientes del grupo de nab-paclitaxel 150 mg/m2 también experimentaron una mayor supervivencia libre de progresión en comparación con los pacientes del grupo de docetaxel (mediana, 12,9 frente a 7,5 meses).2 Además, la mediana de supervivencia global mejoró con nab-paclitaxel 150 mg/m2 semanal en comparación con 100 mg/m2 (33,8 frente a 22,2 meses).3 Sin embargo, cuando se comparó posteriormente el nab-paclitaxel semanal de 150 mg/m2 con el s-paclitaxel semanal de 90 mg/m2 y la ixabepilona de 16 mg/m2 (todos ellos administrados con bevacizumab) en un ensayo de fase III, el nab-paclitaxel no demostró ser superior al s-paclitaxel semanal (supervivencia sin progresión, 9,3 frente a 11 meses) y se asoció a una mayor toxicidad.4 En consecuencia, nab-paclitaxel ha tenido una utilidad limitada en el contexto metastásico.

En el contexto neoadyuvante, dos ensayos aleatorizados de fase III han comparado nab-paclitaxel con s-paclitaxel como componente de regímenes secuenciales convencionales de taxano-antraciclina.5,6 En el ensayo GeparSepto (GBG 69), 1.229 mujeres con cáncer de mama primario cT1 o cT2-T4 de alto riesgo fueron asignadas aleatoriamente a recibir cuatro ciclos de nab-paclitaxel o s-paclitaxel los días 1, 8 y 15 cada 21 días, seguidos de epirubicina y ciclofosfamida durante cuatro ciclos (Tabla 2). Sobre la base de un análisis provisional de seguridad planificado, la dosis inicial de nab-paclitaxel de 150 mg/m2 se redujo a 125 mg/m2 debido a las tasas inaceptables de NPS y a las interrupciones del tratamiento. Las pacientes con cánceres positivos para el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) recibieron trastuzumab y pertuzumab simultáneamente con la quimioterapia, seguidos de trastuzumab después de la cirugía para completar un año de terapia dirigida al HER2. En el informe inicial de GeparSepto, la respuesta patológica completa (pCR) aumentó con nab-paclitaxel (38,4% frente a 29,0%), y este efecto se mantuvo tras la reducción de la dosis inicial. Los análisis exploratorios de subgrupos sugirieron que la mejora en la RPC se limitó a las pacientes con el subtipo triple negativo: este grupo tuvo un aumento absoluto del 22% en la RPC con nab-paclitaxel en comparación con s-paclitaxel (48% frente al 26%). Aunque los porcentajes generales de RCP fueron mayores en las pacientes con tumores HER2-positivos (62% frente a 54%), las diferencias no fueron estadísticamente significativas (P = 0,13).5 En general, estos resultados iniciales sugieren un papel potencial para nab-paclitaxel en el cáncer de mama triple negativo (CMTN) en fase inicial.

TABLA 2. Datos de pCR de los ensayos de Nab-Paclitaxel neoadyuvante en el cáncer de mama precoz

Sin embargo, los resultados iniciales del otro ensayo de fase III no demostraron una mejora de la pCR en pacientes con CMT. En el ensayo ETNA (Evaluating Treatment with Neoadjuvant Abraxane), 695 mujeres con enfermedad al menos cT2 fueron asignadas aleatoriamente a cuatro ciclos de nab-paclitaxel 125 mg/m2 o s-paclitaxel 90 mg/m2 en los días 1, 8 y 15 cada 28 días, seguidos de un régimen de antraciclinas a elección de los médicos (Tabla 2). Este estudio, que se limitó a pacientes con enfermedad HER2-negativa, no demostró ninguna diferencia significativa en la pCR entre los dos grupos (22,5% frente a 18,6%). Como era de esperar, el porcentaje de RPC fue mayor en las 219 pacientes con CMNT, pero fue similar en ambos brazos (41,3% frente a 37,7%).6 Afortunadamente, ambos estudios permitieron la evaluación posterior de los resultados a largo plazo necesarios para definir en última instancia el papel de nab-paclitaxel en el entorno neoadyuvante.

Debido a que GeparSepto se diseñó para detectar un modesto aumento de la RPC del 33% al 41% en todos los subtipos incluidos en el ensayo, el estudio tuvo un tamaño de muestra relativamente grande que permitió realizar un análisis adecuado de la supervivencia libre de enfermedad invasiva (SLE) y la correlación del estado de respuesta patológica con la SLE.5 En el artículo que acompaña a este editorial, Untch et al7 presentan el análisis planificado de la SSEI de GeparSepto, que debía realizarse cuando se hubieran producido aproximadamente 248 eventos de SSEI; este plan proporcionaría una potencia del 80% para detectar un cociente de riesgos (CRI) de 0,70. Con una mediana de tiempo de seguimiento de 49,6 meses, se habían notificado 100 eventos con nab-paclitaxel en comparación con 143 con s-paclitaxel (HR, 0,66; log-rank P = 0,0015), lo que correspondía a una mejora absoluta clínicamente significativa de la iDFS a 4 años del 7,7% (76,3% a 84%) con nab-paclitaxel. La reducción de la dosis inicial no disminuyó el beneficio de la iDFS de nab-paclitaxel (HR antes de la reducción de la dosis, 0,65; HR después de la reducción de la dosis, 0,67). El beneficio a largo plazo de nab-paclitaxel fue sorprendentemente consistente en todos los subgrupos preespecificados. Los CRI fueron de 0,66 y 0,67 en el subgrupo triple negativo y en el subgrupo de receptores hormonales positivos/HER2 negativo, respectivamente. Entre las pacientes con estatus HER2-positivo, aquellas con enfermedad con receptores hormonales positivos tuvieron un HR de 0,68, y aquellas con enfermedad con receptores hormonales negativos tuvieron un HR de 0,50. Otros criterios de valoración secundarios (supervivencia sin eventos, SSE y SSE a distancia) arrojaron resultados similares. Aunque se registraron menos muertes en el brazo de nab-paclitaxel (63 frente a 74), no hubo diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia global (CRI, 0,82; P de rango logarítmico = 0,2603).7

Como era de esperar, un número sustancialmente menor de pacientes con estado de RCP que aquellos con enfermedad residual tuvieron eventos de SFSi (8,9% frente a 25,6%). Resulta interesante que, aunque hubo diferencias mínimas en la iDFS según la formulación de paclitaxel en los pacientes con pCR (HR, 0,86; log-rank P = 0,658), hubo un número sustancialmente menor de eventos de iDFS entre los pacientes con estado sin pCR en la cohorte nab-paclitaxel (HR, 0,67; log-rank P = 0,015), lo que sugiere que los pacientes con enfermedad residual recibieron un mayor beneficio de nab-paclitaxel que de s-paclitaxel. En los análisis de subconjuntos, las pacientes con CMT que tuvieron mejoras estadísticamente significativas en la RCP también vieron una mejora en la SID, lo que apoya la posible sustitución de la RCP por el resultado a largo plazo en esta población. Sin embargo, se demostró una reducción similar del riesgo de eventos de iDFS en los otros subtipos en los que no se había demostrado un aumento significativo de la pCR.7 Por lo tanto, un fracaso en el aumento sustancial de la pCR puede no ser una métrica apropiada para utilizar para las decisiones de no ir en el desarrollo de nuevos agentes en el cáncer de mama temprano.

Dado el aparente beneficio en todos los subtipos, es importante considerar los datos de seguridad de la dosis de nab-paclitaxel de 125 mg/m2 en relación con s-paclitaxel, particularmente con respecto a la PSN, la toxicidad más problemática asociada con la administración de paclitaxel semanal. En 2017, se publicó un análisis detallado de los datos de toxicidad de GeparSepto junto con los criterios de modificación de dosis posteriores a la modificación utilizados para la cohorte de nab-paclitaxel, que retrasaron la terapia al menos 1 semana para la PSN de grado 2, redujeron las dosis posteriores a 100 mg/m2 y cambiaron el esquema de administración durante 3 de 4 semanas. El nab-paclitaxel se interrumpía si la NPS no se resolvía al grado 1 en un plazo de 3 semanas, y se interrumpía en cualquier caso de NPS de grado 3 o 4.8 Cuando se aplicaron esos criterios, una dosis inicial de nab-paclitaxel de 125 mg/m2 seguía asociándose con casi el doble de incidencia de NPS de grado 2 notificada en el grupo de s-paclitaxel (30,9% frente a 16,1%) y con casi el triple de incidencia de NPS de grado 3 o 4 (8,3% frente a 2,7%). Aunque la mediana del tiempo de mejora de la NPS de grado 2 a 4 a la NPS de grado 1 fue similar en ambos grupos (6 frente a 7 semanas), la NPS de grado 1 persistente sigue siendo problemática para los supervivientes.7

A pesar del aumento de la NPS, la mejora sustancial y consistente de la iDFS notificada en GeparSepto requiere que se considere el impacto clínico de los resultados en los regímenes neoadyuvantes actuales en las poblaciones de mayor riesgo reclutadas en el estudio. Las cohortes HER2-positivas tratadas con la coadministración de trastuzumab tuvieron mejores resultados que sus homólogas HER2-negativas. Las pacientes que recibieron nab-paclitaxel frente a s-paclitaxel tuvieron una mejora absoluta a los 4 años en la iDFS del 4% en la cohorte de receptores hormonales positivos (88,6% frente a 92,5%) y del 8% en la cohorte de receptores hormonales negativos (81,7% frente a 89,6%).7 El ensayo KATHERINE demostró recientemente que el trastuzumab emtansina (T-DM1) adyuvante proporcionó un beneficio sustancial para reducir los eventos de iDFS (HR no estratificado, 0,50; P < .001) en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo y cáncer invasivo residual después de la terapia neoadyuvante.9 La PSN persistente de nab-paclitaxel 125 mg/m2 neoadyuvante puede impedir la administración de T-DM1 o acelerar el desarrollo de PSN de grado 2 con T-DM1, lo que daría lugar a una reducción de la exposición o a una interrupción temprana. Por esta razón, la utilidad clínica de nab-paclitaxel en el tratamiento actual del cáncer de mama HER2-positivo parece limitada.

Sin embargo, en la población HER2-negativa, la mejora absoluta clínicamente significativa en la iDFS a 4 años del 9%, independientemente del estado del receptor hormonal (69,7% frente al 78,8% en el estado de receptor hormonal-negativo y 72,1% frente al 81,1% en el estado de receptor hormonal-positivo) justifica la consideración de nab-paclitaxel. En el CMT, la cuestión no resuelta del carboplatino como componente de la terapia neoadyuvante es un factor de confusión. Los ensayos GeparSixto10 , Cancer and Leukemia Group B study 4060311 y BrighTNess12 demostraron sistemáticamente un aumento sustancial de la RCP con la adición de carboplatino a s-paclitaxel, pero la mejora de los resultados a largo plazo con la adición de carboplatino aún no se ha demostrado de forma concluyente. Los datos de toxicidad de Brightness destacaron por la reducción de las tasas de NPS notificadas durante la administración del componente de antraciclina tras la adición de carboplatino a s-paclitaxel, lo que sugiere que pueden lograrse mayores tasas de RPC sin aumentar la NPS utilizando el algoritmo de tratamiento de Brightness. Sobre la base de los datos de GeparSepto a largo plazo, los médicos que no incorporen carboplatino para el CMT debido a la falta de datos concluyentes sobre la eficacia a largo plazo deberían considerar el nab-paclitaxel como alternativa al s-paclitaxel. Asimismo, las pacientes con enfermedad de mayor riesgo y con receptores hormonales positivos que cumplan los criterios de elegibilidad de GeparSepto también pueden considerarse candidatas a la sustitución de nab-paclitaxel por s-paclitaxel.

Recientemente, en ASCO 2019, los investigadores de ETNA informaron de que el criterio de valoración secundario de la SFE a 5 años no era estadísticamente diferente entre nab-paclitaxel neoadyuvante en comparación con s-paclitaxel.13 No obstante, las mejoras sólidas y clínicamente significativas en la SFEI demostradas con la dosis y el esquema empleados en el ensayo GeparSepto, pueden seguir justificando la consideración de la sustitución de nab-paclitaxel por s-paclitaxel en la terapia neoadyuvante para pacientes con cánceres de mama HER2-negativos de mayor riesgo.

© 2019 por la Sociedad Americana de Oncología Clínica

Concepción y diseño: Todos los autores

Recogida y montaje de datos: Masey Ross

Análisis e interpretación de los datos; Masey Ross

Escritura del manuscrito: Todos los autores

Aprobación final del manuscrito: Todos los autores

Responsables de todos los aspectos del trabajo: Todos los autores