La prevalencia del SOP entre la población y dentro de las familias varía según los criterios de diagnóstico utilizados. Cada trabajo debe interpretarse dentro de ese marco (es decir, las limitaciones de la definición utilizada), y los hallazgos basados en un conjunto de criterios no pueden trasladarse a priori a un conjunto de familias o a una población definida en base a otros criterios. La mayoría de los criterios utilizados para diagnosticar el síndrome son rasgos continuos, como el grado de hirsutismo, los niveles de andrógenos circulantes, el grado de irregularidad menstrual e incluso la morfología del ovario. Algunas definiciones se basan en la comparación con una población «normal», pero al igual que hay muchas definiciones de SOP, también hay muchas definiciones de normalidad utilizadas para las mujeres de control. Algunos criterios tienen un punto de corte más arbitrario para asignar el estado anormal. Por ejemplo, ¿cuál es el número absoluto de folículos pequeños subcapsulares que se requiere para tener ovarios poliquísticos? Esto se considera un rasgo nominal, pero lo más probable es que represente un rasgo continuo. ¿Qué valor absoluto en una evaluación de hirsutismo de Ferriman-Galway califica como hirsuto -es una puntuación de 6, 8 o 10? Incluso la designación de irregularidad menstrual, que consideraríamos la condición sine qua non del síndrome (o al menos de sus secuelas metabólicas subyacentes) está sujeta al mismo escrutinio. ¿Una mujer con ocho menstruaciones al año no puede ser candidata al diagnóstico de SOP? ¿Qué tal una con 36 episodios?

Es en el contexto de la definición donde deben interpretarse estos estudios de epidemiología genética. La mejor evidencia de la distribución poblacional de uno de los criterios frecuentemente utilizados para el SOP es el de los ovarios poliquísticos. Los ovarios poliquísticos se definen en la ecografía según los criterios frecuentemente citados de Adams y asociados,2 que incluyen la presencia de 8 o más quistes foliculares periféricos de 10 mm o menos con un estroma ovárico central aumentado. Cuando Polson y sus colegas3 examinaron a un gran grupo de voluntarias de la población general de Inglaterra, descubrieron que el 22% de 257 mujeres tenían ovarios poliquísticos por examen ecográfico; sin embargo, un tercio de ellas tenían ciclos menstruales regulares. En una población neozelandesa se observó una prevalencia similar de morfología de ovarios poliquísticos detectada por ecografía.4 Otros estudios han confirmado que aproximadamente el 25% de las mujeres normales con ciclos menstruales tienen ovarios poliquísticos en el examen ecográfico.5 Cuando se evaluó endocrinológicamente a un subconjunto de mujeres con ovarios poliquísticos, menos de la mitad tenían un nivel de testosterona anormalmente elevado.6 Sin embargo, cuando se ampliaron los criterios de diagnóstico del síndrome endocrino para incluir síntomas (menstruación irregular y/o hirsutismo) o una anomalía bioquímica (nivel elevado de testosterona y/o LH), finalmente el 92% de estas mujeres con ovarios poliquísticos tenían otra anomalía. Por supuesto, es tentador postular qué porcentaje de mujeres con ovarios normales en la ecografía tendrían también una de estas anomalías. Los ovarios poliquísticos no indican necesariamente la presencia del síndrome endocrino.

Según los datos de la Encuesta Nacional de Salud, la prevalencia de los trastornos menstruales entre las mujeres estadounidenses en edad reproductiva fue de 53 por cada 1.000 mujeres.7 Esta fue la afección ginecológica más común de la que se informó y representó más del 50% de todas las quejas ginecológicas. Se incluyeron mujeres de hasta 50 años (muchas de las cuales pueden ser menopáusicas o haber experimentado una mejora de sus trastornos menstruales con la edad) y se excluyeron las mujeres menores de 18 años (se cree que el SOP se presenta con trastornos menstruales perimenárquicos), por lo que puede tender a subestimar la prevalencia de los trastornos menstruales entre lo que denominamos mujeres en edad reproductiva. En nuestra experiencia, hasta el 80% de las mujeres reclutadas sobre la base de la oligomenorrea (6 o menos menstruaciones al año) tienen SOP. Es más difícil determinar el rango de valores normales de testosterona en la población femenina; esto depende en gran medida del tipo de ensayo utilizado, así como de la fuente de los controles normales.

Por lo tanto, es difícil a partir de estos diversos datos predecir qué porcentaje de la población femenina puede tener el síndrome endocrino completo del SOP. Extrapolando los datos de prevalencia de los trastornos menstruales y los datos de morfología ovárica, hemos estimado que entre el 5% y el 10% de la población femenina puede estar afectada.

Estudios étnicos

Aunque carecemos de conocimientos basados en la población para definir la prevalencia de muchos de los criterios del SOP, ha habido múltiples informes de casos o series que sugieren que existe en la mayoría de los principales grupos étnicos, aunque el fenotipo varía según la etnia. Aono y colaboradores8 identificaron un grupo de 11 mujeres japonesas con ovarios poliquísticos identificados por laparoscopia o laparotomía que tenían un nivel medio de testosterona y una relación LH/FSH significativamente elevados en comparación con los controles étnicos. Las pacientes con ovarios poliquísticos presentaban una respuesta exagerada de la secreción de LH tanto a una infusión de hormona liberadora de gonadotropina como a una infusión de estrógenos conjugados en el mismo grado que se había notificado previamente en pacientes con SOP de grupos estadounidenses y europeos.

Carmina y asociados9 estudiaron una cohorte de 75 pacientes con anovulación crónica hiperandrogénica compuesta por 25 japonesas, 25 italianas y 25 hispanoamericanas en comparación con controles étnicos. Las participantes se caracterizaron sobre la base de los antecedentes, la exploración física, el aspecto ecográfico de los ovarios, los niveles de gonadotropinas y esteroides sexuales, y la sensibilidad a la insulina. Las mujeres de Japón eran menos obesas y no eran hirsutas en comparación con los otros grupos étnicos. Todos los grupos tenían niveles similares de testosterona y LH y una incidencia similar de ovarios poliquísticos en la ecografía. Los andrógenos suprarrenales estaban elevados en un número comparable de pacientes y en un grado similar. La resistencia a la insulina, medida por la constante de disociación de una prueba de tolerancia a la insulina, estaba significativamente elevada pero era similar en todos los grupos. Estos datos sugieren que la etnia puede desempeñar un papel importante en el fenotipo del síndrome.

Estudios familiares

Estudios previos de familias de mujeres con SOP han encontrado una alta incidencia de parientes afectados. Casi todos han sugerido un modo de herencia dominante. A primera vista, esto sugeriría que se trata de una enfermedad genética simple, fácilmente susceptible de análisis de vinculación dada una forma de herencia mendeliana. Sin embargo, estos estudios han utilizado diversos criterios para identificar a los probandos con el síndrome, así como han caracterizado de forma incompleta o superficial a otros miembros de la familia. Además, ningún estudio se ha librado del sesgo de constatación antes citado, que tiende a estudiar familias con múltiples mujeres afectadas. Muchos de los estudios adolecen también de un sesgo de información al intentar determinar las características reproductivas en personas que no están en edad reproductiva. Por ejemplo, ¿cómo asignar el estatus de afectada a una madre posmenopáusica (o castrada quirúrgicamente) de un probando con SOP sobre su recuerdo de su historia menstrual o estado hiperandrogénico? ¿Qué hacer con una hermana premenárquica? Y, por supuesto, todos estos estudios plantean la cuestión del fenotipo masculino, si es que existe. La tabla 1 resume el modo de herencia sugerido. La tabla 2 muestra el porcentaje de hermanas y madres afectadas. El fenotipo masculino propuesto se muestra en la Tabla 3.

TABLA 1. Resumen de los criterios de diagnóstico de la probiota en los estudios familiares del SOP y modo de herencia propuesto

SOP, síndrome de ovario poliquístico; CAH, hiperplasia suprarrenal congénita; SHBG, globulina fijadora de hormonas sexuales.

TABLA 2. Resumen de parientes femeninos afectados por el rasgo en familias de probandos con SOP

PCOS, síndrome de ovario poliquístico.

TABLA 3. Fenotipos masculinos propuestos en los estudios familiares del SOP

SOP, síndrome de ovario poliquístico.

Cooper y Clayton,10 en el primer estudio más amplio sobre el SOP familiar, intentaron identificar y caracterizar a otros miembros de la familia de mujeres blancas afectadas. A todas las pacientes afectadas se les identificó el «síndrome de Stein-Leventhal» con anomalías clínicas y bioquímicas implícitas, aunque no se identificaron las manifestaciones exactas. Sin embargo, todos los probandos tenían ovarios diagnosticados como poliquísticos, ya sea sobre la base de una resección en cuña o de una culdoscopia. Sólo se estudiaron los familiares femeninos de primer grado de los probandos identificados, y se compararon con un grupo de control. Los antecedentes de oligomenorrea eran más frecuentes en las madres y hermanas de las pacientes con SOP que en los controles. Aunque no se estudió específicamente a los parientes masculinos, un cuestionario reveló que se observaba un aumento de la «pilosidad». Esta fue una de las primeras inferencias publicadas de que los varones también podían estar afectados. El mecanismo de herencia propuesto fue autosómico dominante con penetrancia disminuida.

Givens y sus asociados de la Universidad de Tennessee en Memphis11,12,13 han informado sobre múltiples familias que muestran miembros afectados en varias generaciones. El origen étnico no se indica específicamente para cada familia, pero el mayor pedigrí estudiado se identificó sobre la base de una mujer «negra». Los criterios de diagnóstico fueron el hirsutismo y la oligomenorrea con ovarios agrandados. Algunos miembros del pedigrí se estudiaron con bastante detalle. No se utilizaron controles como en otros estudios. Estos estudios fueron los primeros en revelar algunas de las graves secuelas metabólicas que pueden acompañar al síndrome (por ejemplo, diabetes mellitus, resistencia a la insulina, anomalías lipídicas, hipertensión y arteriosclerosis). El estudio de estos pedigríes también puso de manifiesto la variabilidad del fenotipo del SOP, incluso dentro de la misma estirpe.

También se estudiaron más detenidamente algunos varones por primera vez. En una familia, había varios varones con oligospermia y uno con síndrome de Klinefelter (47,XXY).14 Se descubrieron niveles elevados de LH en algunos varones. Los investigadores concluyeron que existe una secreción de gonadotropina y una función testicular anormales en algunos miembros masculinos de la familia.

Cuando los investigadores clasificaron a los miembros femeninos de la familia en función del hirsutismo y la oligomenorrea, encontraron un alto porcentaje de mujeres afectadas tanto por transmisión materna como paterna, aunque la transmisión paterna parecía más fuerte. Esto sugeriría una herencia de forma dominante ligada al cromosoma X, aunque en publicaciones posteriores se enfatizó un probable modo de herencia dominante.

Ferriman y Purdie15 informaron sobre un grupo mayor de 700 pacientes hirsutas con o sin oligomenorrea. El grupo afectado fue clasificado sobre la base del hirsutismo y el agrandamiento de los ovarios (documentado por una técnica anticuada de contraste de aire conocida como ginecografía). Se observó una prevalencia significativamente mayor de hirsutismo, oligomenorrea e infertilidad entre los familiares de primer grado de las mujeres hirsutas que entre las mujeres no hirsutas o de control. También se observó en este estudio, sobre la base de un cuestionario, una mayor incidencia de calvicie entre los familiares varones de un subgrupo de pacientes hirsutas. Los pacientes y los familiares afectados no fueron caracterizados sistemáticamente ni clínica ni endocrinológicamente. Los autores concluyeron que el modo de herencia era una «forma(s) dominante(s) modificada(s)».

Estudios más recientes de Europa se han centrado en los ovarios poliquísticos identificados por ecografía para caracterizar el SOP. Hague y sus colegas16 utilizaron la ecografía de alta resolución para identificar los ovarios poliquísticos en mujeres que acudían a una clínica de endocrinología reproductiva quejándose de alteraciones menstruales, fenómenos hiperandrogénicos, obesidad e infertilidad. A continuación, se sometió a los familiares de primer grado de las mujeres a un examen ecográfico de los ovarios. No se estudió a los varones y no se indicó el origen étnico. El aspecto ecográfico de los ovarios se consideró un marcador de diagnóstico más sensible que los síntomas o los marcadores bioquímicos. Los ratios de segregación fueron superiores a los esperados en una herencia mendeliana autosómica dominante.

Lunde y colaboradores17 estudiaron un grupo de 132 mujeres noruegas que habían sido identificadas sobre la base de una resección en cuña de los ovarios en comparación con un grupo de control. Los criterios de inclusión como probando incluían «ovarios multiquísticos» y dos o más de los siguientes síntomas: irregularidades menstruales, hirsutismo, infertilidad y obesidad. Los resultados fueron coherentes con el estudio anterior de Ferriman y Purdie. Los familiares de primer grado de las pacientes con SOP presentaban un porcentaje significativamente mayor de síntomas relacionados con los ovarios poliquísticos (hirsutismo, irregularidad menstrual e infertilidad) en comparación con los controles; los familiares de primer grado de los pacientes con SOP eran más propensos a presentar calvicie precoz o vellosidad excesiva en comparación con los controles. No se determinó un modo de herencia claro, aunque los autores consideraron que los hallazgos eran coherentes con un modo de herencia autosómico dominante para un gran número de familias.

Un informe de Carey y sus colegas6 en el que se caracterizaron de forma más completa los probandos y los miembros de la familia afectados sugirió un único gen con un patrón de transmisión autosómico dominante como causa de los ovarios poliquísticos. Los probandos fueron identificados sobre la base de la morfología ovárica en la ecografía según los criterios revisados anteriormente. Los probandos y los miembros de la familia, incluidos algunos varones, se sometieron a una evaluación más amplia, que consistió en la anamnesis; la medición de los índices físicos y el hirsutismo; la medición de los andrógenos séricos y otros esteroides, incluida la progesterona 17-OH, las gonadotropinas y la prolactina; la evaluación de la resistencia a la insulina mediante una prueba de tolerancia a la glucosa oral en los pacientes obesos; y la visualización ecográfica de los ovarios poliquísticos en las mujeres. Se identificaron catorce familias, aunque sólo se disponía de información sobre 10 familias (de distintas etnias) para realizar un análisis de segregación clásico. El estatus de afectado se asignó en los familiares de primer grado sobre la base de un examen ecográfico consistente con ovarios poliquísticos, y en la familia extensa en algunos casos sobre la base de una historia positiva sugerente de SOP. Se descubrió que los parientes femeninos de primer grado tenían un 51% de probabilidades de estar afectados. Se encontró que la calvicie prematura es un fenotipo preciso para los portadores masculinos. Si se acepta la calvicie de patrón masculino como el fenotipo masculino, la segregación es consistente con la herencia autosómica dominante.

Continuando esta tendencia alentadora hacia un fenotipado más intensivo de las familias de probandos de SOP, Norman y asociados18 informaron de que los ovarios poliquísticos y la calvicie de patrón masculino son comunes en los parientes de primer grado femeninos y masculinos, respectivamente. Este grupo también informó de que muchos miembros de la familia estaban afectados por hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia en comparación con los grupos de control. Esto puede estar relacionado con el hecho de que uno de los criterios de diagnóstico del síndrome de ovario poliquístico en los probandos era la disminución de los niveles de globulina fijadora de hormonas sexuales. Se cree que la globulina fijadora de hormonas sexuales está regulada de forma inversa por los niveles de insulina circulante,19 por lo que este factor puede haber seleccionado la hiperinsulinemia en las familias. Además, este estudio examinó sólo un pequeño número de familias (cinco).

Estudios de gemelos

Hasta hace poco, había una relativa escasez de estudios de gemelos sobre el SOP. Los informes de casos han identificado conjuntos de gemelos femeninos afectados.20,21 Un estudio de gemelos más amplio realizado en Australia por Jahanfar y sus colegas22 informó sobre gemelos, tanto mono como dicigóticos, que fueron estudiados con ultrasonidos, así como con parámetros clínicos y bioquímicos. No se discutió el origen étnico de los gemelos y los controles. De una población inicial de 500 gemelas que fueron contactadas para participar, finalmente sólo se analizaron 34 pares. También hubo una incidencia inusualmente alta de ovarios poliquísticos en la ecografía, con un 50% de la población del estudio afectada. En este estudio se observó un alto grado de discordancia entre los gemelos para los ovarios poliquísticos en la ecografía. El estudio sugirió que el síndrome de ovario poliquístico puede tener un patrón de herencia más complejo que el autosómico dominante, quizás ligado al X o poligénico. También sugirió que los factores ambientales pueden desempeñar un papel importante. También parece haber un componente genético significativo en el nivel de insulina en ayunas, lo que respalda aún más la resistencia a la insulina como posible característica familiar.

Resumen

Los criterios fenotípicos inciertos dificultan la asignación del estado de afección, y diferentes autores han utilizado criterios diferentes. Muchos de los estudios se basan principalmente en criterios históricos para hacerlo. El SOP sigue siendo un diagnóstico de exclusión, y muchos estudios no han logrado excluir sistemáticamente posibles fenotipos. Pocos de los estudios han caracterizado completamente las secuelas endocrinológicas y metabólicas de múltiples pedigríes. El fenotipo masculino sigue siendo incierto e incompletamente estudiado, aunque el hilo conductor parece ser algún trastorno del metabolismo de los andrógenos. A pesar de estas deficiencias, el estudio de los agregados familiares ha sugerido sistemáticamente que el modo de herencia parece ser dominante. Este hecho, en sí mismo, tendería a excluir muchas de las otras etiologías raras de hiperandrogenismo, como las deficiencias de enzimas esteroidogénicas, que son autosómicas recesivas.