Este capítulo responde a partes de la sección B(ii) del programa de estudios de primaria del CICM de 2017, que espera que el candidato al examen «Describa la absorción y los factores que influyen en ella». Si se le pidiera que nombrara el más importante de estos factores que influirán en ella, tendría que nombrar el coeficiente de partición lípido-agua, que viene determinado por el pKa del fármaco y el pH de los fluidos corporales.
Por decirlo de forma sencilla, en solución los ácidos y las bases débiles estarán presentes en alguna combinación de formas ionizadas y no ionizadas. De estas sustancias incompletamente ionizadas, las formas no ionizadas serán solubles en lípidos, mientras que las formas ionizadas no lo serán. La proporción entre las moléculas ionizadas y las no ionizadas viene determinada por el pH de la solución y el pKa del fármaco (siendo el pKa el pH en el que la concentración de las formas ionizadas y no ionizadas es igual).
Para decirlo de forma aún más sencilla:
Una sustancia será más liposoluble en una solución con un pH similar a su propio pH.
- Un ácido débil es más liposoluble en una solución ácida
- Una base débil es más liposoluble en una solución alcalina.
- Un ácido débil es más soluble en AGUA en una solución alcalina
- Una base débil es más soluble en AGUA en una solución ácida.
El candidato al examen decidido que busque bibliografía publicada detallada sobre este tema suele encontrar una profundidad satisfactoria en cualquier libro de texto de farmacología importante. Goodman y Gilman dedican aproximadamente media página al tema. El libro Pharmacology Made Easy de Birkett no aborda este tema, excepto en la sección sobre aclaramiento renal (p. 67), donde se discute la interacción de pKa y pH en el contexto del aclaramiento renal. De los artículos publicados, la visión general más completa disponible parece ser «Acidic and basic drugs in medicinal chemistry» de Charifson y Walters (2014), de la que este capítulo toma prestada una gran parte.
Relación entre el pKa del fármaco y el pH del fluido corporal: la teoría de la partición del pH
Para ser más científicos al respecto, la relación entre las moléculas polares disociadas y las no polares no disociadas se describe mediante la ecuación de Henderson-Hasselbalch:
Cuanto mayor sea el pKa, más fuerte será el ácido («más disociado en protones»). Un ácido débil será neutro hasta que se disocie en un ion con carga negativa (anión) y un protón. Mientras se aferra a su protón, sigue siendo neutro y, por tanto, liposoluble. En un entorno alcalino, hay pocos protones y el ácido tenderá a donarlos, ionizándose y perdiendo su solubilidad en los lípidos.
Para jugar con Illustrator, esta relación puede presentarse como una serie de tubos translúcidos llenos de líquido. Este diagrama representa el efecto de un cambio de pH en la solubilidad lipídica de un ácido débil.
Como muchos fármacos son ácidos débiles o bases débiles, se cargarán o no se cargarán en soluciones con diferentes pH. En general, el pH del fluido extracelular siempre va a estar dentro de algunas fracciones decimales de 7,4, por lo que los fármacos con un pKa inferior a 7 (es decir, ácidos débiles) suelen ser solubles en agua. Los fármacos débilmente básicos con un pKa más cercano a 8 suelen ser solubles en lípidos y, por lo tanto, les resultará más fácil atravesar las membranas de barrera en su camino hacia su objetivo.
Este concepto de que el pH y el pKa están relacionados con la lipofilia y la velocidad/extensión de la generación de membranas se denomina «teoría de la partición del pH». Sin embargo, no describe todos los casos posibles. Por ejemplo, los zwitteriones (moléculas neutras hermafroditas con grupos polares positivos y negativos) penetran en las bicapas lipídicas presentándose «de lado» a la membrana hidrofóbica, apareciendo así como moléculas neutras no polares mientras pasan. Se cree que las fluoroquinolonas obtienen el acceso intracelular de esta manera (Cramariuc et al, 2012). Además, algunas sustancias ionizadas están presentes en concentraciones tan elevadas que son capaces de atravesar la bicapa lipídica por la mera fuerza bruta de su gradiente de concentración (el ejemplo clásico de esto es el agua: la concentración de agua en el agua pura es de 55,5 mol/L).
Los valores de pKa de los fármacos más comunes
Charifson y Walters (2014) presentan un excelente gráfico (reproducido a continuación sin permiso alguno) para demostrar la distribución de los valores de pKa en las sustancias más utilizadas. Seleccionaron todos los fármacos disponibles en ChEMBL y DrugBank, siempre que estuvieran formados por al menos 10 «átomos pesados», tuvieran un peso molecular superior a 1000 y contuvieran un grupo de elementos razonablemente convencional (nada de lantánidos ni nada parecido). El conjunto de datos final terminó siendo una colección de 1778 fármacos.
Los autores fueron aún más lejos analizando la distribución del pKa según la clase de fármaco, la vía de administración, los mecanismos de eliminación, etc. Se elaboraron unos gráficos muy coloridos. El candidato curioso al examen con recursos de tiempo infinitos se dirige al documento original para obtener más detalles, pero los hallazgos básicos consistieron en varias tendencias generales:
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Los fármacos ácidos tienden a…
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Los fármacos básicos tienden a…
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En general, se comprobó que hay más fármacos básicos entre los agentes que se dirigen a los receptores de membrana y a los transportadores, mientras que los que se dirigen a las enzimas y al canal iónico tienden a ser más neutros.
Para divertirse, se puede construir una breve tabla de fármacos básicos y ácidos comunes:
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Ácido débil (pKa)
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Base débil (pKa)
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Atrapamiento de iones
Los efectos de atrapamiento tienen lugar cuando los fármacos atraviesan una membrana lipídica y entran en una zona con un pH significativamente diferente al que ocupaban anteriormente. El cambio de pH puede hacer que el fármaco se vuelva repentinamente más ionizado y, por tanto, menos lipofílico. Al no poder cruzar la membrana en la dirección opuesta, las moléculas de fármacos ionizados se concentrarán en esta solución ionizante, un fenómeno conocido como «atrapamiento de iones».
El uso de esto en toxicología es probablemente la aplicación clínica más interesante del concepto. Se trata de un método para aumentar el aclaramiento de los fármacos que depende de la premisa de que la orina alcalina favorece la excreción de ácidos débiles y la orina ácida favorece la excreción de bases débiles. De este modo, se nos indica que alcalinicemos la orina para favorecer la excreción de ácidos débiles como el salicilato y el urato.
No es sólo la orina. El pH de los fluidos corporales nativos de las secreciones vaginales/prostáticas, los jugos estomacales y la leche materna pueden causar un efecto atrapante, concentrando las moléculas de los medicamentos. Además, los entornos ácidos de los abscesos pueden interferir con la polaridad de los anestésicos locales, haciéndolos menos solubles en los lípidos y, por lo tanto, menos eficaces.
De nuevo, sin más motivo que la diversión, el autor concluirá con una lista de fluidos corporales y sus respectivos valores de pH para que las mentes inquisitivas puedan crear experimentos de pensamiento que exploren los efectos de atrapamiento de iones que podrían tener lugar en la interfaz de la sangre, la saliva, el ácido gástrico, el semen y el humor vítreo. Dependiendo de quién tome la muestra y del libro de texto que lea, estos valores pueden ser ligeramente diferentes.
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Líquidos corporales ácidos (pH)
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Líquidos corporales alcalinos (pH)
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