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Se utiliza un signo de número (#) con esta entrada porque el síndrome de lisencefalia de Miller-Dieker es un síndrome de deleción génica contigua que implica genes en el cromosoma 17p13.3.

Véase también el síndrome de duplicación 17p13.3 (613215), que implica la misma región cromosómica.

Las características del síndrome de Miller-Dieker incluyen lisencefalia clásica (paquigiria, giro incompleto o ausente del cerebro), microcefalia, piel arrugada sobre la glabela y la sutura frontal, occipucio prominente, frente estrecha, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, nariz y barbilla pequeñas, malformaciones cardíacas, genitales masculinos extrínsecos hipoplásicos, retraso del crecimiento y deficiencia mental con convulsiones y anomalías del EEG. La esperanza de vida es muy reducida, y la muerte suele producirse durante la primera infancia (resumen de Schinzel, 1988).

Lisencefalia significa ‘cerebro liso’, es decir, cerebro sin circunvoluciones o giroscopios.

La supresión o la mutación del gen LIS1 (PAFAH1B1; 601545) parece causar la lisencefalia porque se han identificado mutaciones puntuales en este gen en la secuencia de lisencefalia aislada (ILS; véase 607432). El dismorfismo facial y otras anomalías en los pacientes de Miller-Dieker parecen ser consecuencia de la deleción de genes adicionales distales a LIS1. Toyo-oka et al. (2003) presentaron pruebas de que el gen cuya deleción es responsable de la mayor gravedad del síndrome de Miller-Dieker en comparación con la lisencefalia aislada es el gen que codifica 14-3-3-epsilon (YWHAE; 605066).

Miller (1963) describió esta afección en un hermano y una hermana que eran el quinto y el sexto hijo de padres no relacionados. Las características eran microcefalia, mandíbula pequeña, facies extraña, retraso en el crecimiento, desarrollo motor retardado, disfagia, posturas decorticadas y descerebradas, y muerte a los 3 y 4 meses, respectivamente. La autopsia mostró anomalías en el cerebro, el riñón, el corazón y el tracto gastrointestinal. Los cerebros eran lisos con ventrículos grandes y una arquitectura histológica más parecida al cerebro fetal normal de 3 a 4 meses de gestación.

Dieker et al. (1969) describieron dos hermanos afectados y una prima hermana materna afectada. También destacaron que debería denominarse síndrome de lisencefalia porque se asocian malformaciones del corazón, los riñones y otros órganos, así como polidactilia y un aspecto facial inusual.

Reznik y Alberca-Serrano (1964) describieron a 2 hermanos con hipertelorismo congénito, defecto mental, epilepsia intratable, paraplejia espástica progresiva y muerte a los 19 y 9 años. La madre presentaba hipertelorismo y ataques epileptiformes de corta duración. La autopsia mostró lisencefalia con heterotopía neuronal masiva, y grandes cavidades ventriculares de tipo embrionario. (Los hallazgos en la madre hacían pensar en una herencia recesiva ligada al X). Los pacientes de Reznik y Alberca-Serrano (1964) pueden haber sufrido un trastorno distinto del descrito por Miller (1963) y Dieker et al. (1969). Todos los pacientes con el síndrome de Miller-Dieker sufren un grave retraso. Ninguno aprendió a hablar. Pueden caminar a los 3 o 5 años, pero es evidente la diplejía espástica con marcha espástica. Como en otras formas de anomalías estacionarias del desarrollo del cerebro anterior, la postura descerebrada con retracción de la cabeza surge en el primer año de vida.

Dobyns et al. (1983) afirmaron que el hallazgo más característico en la tomografía computarizada es el fracaso completo de la opercularización de los lóbulos frontal y temporal, y que esto probablemente explica el ahuecamiento bitemporal. (La opercularización es la formación de las partes de los lóbulos que cubren parte de la ínsula). La forma de lisencefalia del síndrome de Miller-Dieker fue designada como lisencefalia clásica o tipo I por Dobyns et al. (1984). Se caracteriza por una microcefalia y un córtex engrosado con 4 en lugar de 6 capas.

Bordarier et al. (1986) señalaron que la agiria se consideraba una malformación rara hasta los recientes progresos de la neurorradiología.

Selypes y Laszlo (1988) describieron el síndrome de Miller-Dieker en un niño de 12 años con una deleción terminal de novo de 17p13. Tenía retraso en el crecimiento, microcefalia, ptosis del párpado izquierdo, orejas de implantación baja, surco nasolabial prominente, labio superior delgado, clinodactilia de los quintos dedos y comunicación interauricular. La lisencefalia se demostró mediante tomografía computarizada. El SMD es una grave anomalía de la migración neuronal.

Dobyns et al. (1988) hallaron que los rasgos más consistentes de la facies en el MDLS son el ahuecamiento bitemporal, la frente prominente, la nariz corta con las narinas volteadas, el labio superior prominente, el borde bermellón delgado del labio superior y la mandíbula pequeña. La agenesia del cuerpo calloso se demostró mediante tomografía computarizada en aproximadamente el 90% de los casos. El cerebelo era normal en todos los casos. Se encontraron llamativas calcificaciones en la línea media en la mayoría de los pacientes con cambios cromosómicos visibles.

Allanson et al. (1998) informaron de los perfiles del patrón en 5 niños con MDLS y 25 niños y adolescentes con secuencia de lisencefalia aislada. Los pacientes con ILS en todas las edades mostraron un perímetro cefálico reducido y una cara ancha y plana con una nariz ancha y ojos muy separados. En el grupo de edad de 6 meses a 4 años, hubo similitud entre los perfiles de patrones de ILS y MDLS, con un coeficiente de correlación de 0,812 (p inferior a 0,001). En el MDLS hay algunos rasgos distintivos, como la braquicefalia, una cara ligeramente más ancha y una nariz considerablemente más corta. Allanson et al. (1998) concluyeron que, dada la sorprendente similitud de los perfiles de los patrones, los principales discriminadores de diagnóstico son los rasgos cualitativos, concretamente la frente alta y surcada y el labio superior largo y ancho en el MDLS. También concluyeron que sus observaciones eran consistentes con el concepto de gen(es) telomérico(s) adicional(es) a LIS1 que contribuyen al fenotipo facial del MDLS.

Dobyns et al. (1983) encontraron un cromosoma 17 en anillo en 1 paciente y se animaron a estudiar otros 2 casos. Encontraron una monosomía parcial de 17p13 en uno de ellos. Una revisión de la literatura descubrió la anormalidad de 17p en otros 5 pacientes de 3 familias. Sharief et al. (1991) informaron de un caso de SMD asociado al cromosoma 17 en anillo.

Ledbetter (1983) estudió a los padres de los pacientes reportados por Miller (1963), Dieker et al. (1969), y Norman et al. (1976). El padre de los hermanos de Miller tenía una translocación 15q;17p; el padre de los pacientes 1 y 3 de Dieker tenía una translocación 12q;17p y ambos padres del paciente de Norman tenían cariotipos normales. También se sugirió una forma autosómica recesiva de lisencefalia por la consanguinidad de los padres en el caso de Norman (véase LIS2, 257320).

Stratton et al. (1984) redujeron aún más la monosomía a 17p13.3. También informaron del diagnóstico prenatal. En un paciente con SMD y sin deleción detectable citogenéticamente, vanTuinen y Ledbetter (1987) encontraron evidencia de deleción mediante el uso de un marcador de ADN localizado en 17p13.3. Greenberg et al. (1986) describieron una familia en la que la madre tenía una inversión pericéntrica del cromosoma 17 y dos de sus hijos tenían SMD. Se demostró que uno de ellos era portador de un 17 recombinante formado por dup(17q) y del(17p). El paciente descrito por Selypes y Laszlo (1988) tenía una deleción terminal de novo de 17p13.

Bordarier et al. (1986) comunicaron observaciones anatomoclínicas sobre un caso de deleción parcial de 17p. Las tinciones de Golgi mostraron muchas células piramidales invertidas en la parte superficial de la corteza.

Dhellemmes et al. (1988) encontraron una microdeleción de 17p en 1 de 12 casos con lisencefalia. Se adhirieron a la clasificación cuádruple de las lisencefalias propuesta por Dobyns et al. (1984): el síndrome de Miller-Dieker con anomalía del cromosoma 17; el síndrome de Miller-Dieker sin anomalía evidente del cromosoma 17; un trastorno con manifestaciones distintas a las del síndrome de Miller-Dieker pero con ocurrencia familiar y cromosomas normales (síndrome de Norman-Roberts; 257320); y una forma sin dismorfismo facial característico y sin ocurrencia familiar. En el estudio de Dhellemmes et al. (1988), 1 paciente estaba en la categoría 1 y los otros 11 en la categoría 4.

Dobyns et al. (1991) revisaron los resultados de sus estudios clínicos, citogenéticos y moleculares en 27 pacientes con SMD de 25 familias. Todos tenían lisencefalia severa de tipo I con un cerebelo groseramente normal y una apariencia facial distintiva que consistía en una frente prominente, ahuecamiento bitemporal, nariz corta con fosas nasales volteadas, labio superior protuberante, borde bermellón delgado y mandíbula pequeña. El análisis cromosómico mostró la deleción de la banda 17p13 en 14 de los 25 probandos de SMD. Los estudios realizados con sondas de la región 17p13.3 detectaron deleciones en 19 de los 25 probandos analizados, incluidos 7 en los que el análisis cromosómico fue normal. Cuando se combinaron los datos citogenéticos y moleculares, se detectaron deleciones en 21 de 25 probandos. De los 11 pacientes en los que se determinó el origen parental de la deleción de novo, se demostró el origen paterno en 7 y el materno en 4.

De Rijk-van Andel et al. (1991) identificaron una deleción submicroscópica de 2 marcadores de ADN localizados en 17p13 en un paciente con lisencefalia aislada de grado 3. Los hallazgos sugirieron que el SMD y la lisencefalia aislada tienen una etiología común.

Alrededor del 90% de los pacientes con SMD tienen deleciones visibles o submicroscópicas en 17p13.3; Ledbetter et al. (1992) investigaron la posibilidad de que algunos pacientes con «secuencia de lisencefalia aislada» (ILS) tuvieran deleciones más pequeñas en esa región cromosómica. Sus estudios descubrieron 6 deleciones submicroscópicas en 45 pacientes con ILS con anomalías giratorias que iban desde agiria completa a agiria/paquigiria mixta y paquigiria completa. La hibridación in situ demostró ser el método más rápido y sensible para la detección de deleciones. El límite centromérico de estas deleciones se superponía al de los pacientes con SMD, mientras que el límite telomérico de 4 de ellas era proximal al de los SMD.

Oostra et al. (1991) estudiaron 5 pacientes con SMD, 17 pacientes con secuencia de lisencefalia aislada, 1 paciente con una forma no clasificada de lisencefalia y 9 pacientes con una displasia cortical atípica. Todos los pacientes tenían cromosomas normales, excepto una deleción de 17p13.3 en 1 de los 5 pacientes con SMD. Los 5 pacientes con SMD mostraron deleción de los marcadores YNZ22.1 y YNH37.3. Dobyns et al. (1993) revisaron el fenotipo clínico, los cambios patológicos y los resultados de los estudios citogenéticos y de genética molecular en 90 probandos con lisencefalia, con énfasis en los pacientes con la forma clásica (tipo I).

Se ha encontrado una translocación críptica en uno de los padres de los pacientes con SMD mediante hibridación fluorescente in situ (FISH) (Kuwano et al., 1991). Masuno et al. (1995) describieron un paciente con SMD y una translocación críptica materna. Kingston et al. (1996) describieron a un niño que, además de lisencefalia y rasgos faciales de SMD, tenía acortamiento rizomélico de las extremidades, paladar hendido, hipospadias y cola sacra. El análisis cromosómico en banda no reveló ninguna anomalía del cromosoma 17. Los estudios de FISH con la sonda satélite alfa D17Z1 y 3 cósmidos superpuestos de la región crítica de los SMD mostraron que su madre y su abuela eran portadoras de una inv(17)(p13.3q25.1) equilibrada. El cariotipo del probando era 46,XY,rec(17),dup q,inv(17)(p13.3q25.1)mat. Las manifestaciones adicionales en el probando se debieron a la trisomía distal 17q. Masuno et al. (1995) y Kingston et al. (1996) afirmaron que el análisis FISH es crucial para excluir reordenamientos sutiles en los niños afectados y sus padres.

McKusick (1996) señaló que este trastorno se clasificó originalmente como un trastorno autosómico recesivo en Mendelian Inheritance in Man; posteriormente se descubrió que tanto la secuencia de lisencefalia aislada como el síndrome de Miller-Dieker se deben a la haploinsuficiencia de uno o más genes en 17p y son trastornos autosómicos dominantes.

VanTuinen et al. (1988) encontraron que los genes para la cadena pesada de miosina-2 (160740), el antígeno tumoral p53 y la ARN polimerasa II (180660), previamente mapeados en 17p, no están incluidos en la región de deleción del SMD y, por lo tanto, es poco probable que desempeñen un papel en su patogénesis.

Ledbetter et al. (1988) describieron dos sondas de repetición en tándem de número variable (VNTR) que revelaron una región de 15 kb que contiene islas HTF que probablemente sean marcadores de secuencias expresadas. El uso de estas sondas mostró homología con el cromosoma 11 del ratón. Debido a la ubicación cercana de MDCR al antígeno tumoral p53 (TP53; 191170) y MYHSA1 (160730) en el hombre, el locus homólogo en el ratón es probablemente cercano a los loci correspondientes en esa especie. Varios mutantes neurológicos en el ratón se mapean en esa región.

En 2 pacientes con SMD con cromosomas normales, una combinación de híbridos de células somáticas, RFLP y estudios densitométricos demostró la deleción de sondas anónimas polimórficas en el cromosoma 17 derivado paternalmente (VanTuinen et al., 1988). Esta demostración de deleción submicroscópica sugiere que todos los pacientes con SMD pueden tener deleciones a nivel molecular. En un apéndice, los autores declararon que 3 pacientes adicionales de SMD sin deleciones detectables citogenéticamente habían sido encontrados con deleciones moleculares y que «hasta la fecha» 13 de 13 pacientes de SMD tenían deleciones moleculares. Utilizando sondas anónimas, Schwartz et al. (1988) encontraron igualmente deleciones moleculares en 3 pacientes de SMD, 2 de los cuales no tenían anomalías visibles del cromosoma 17. Ninguno de los 3 loci RFLP estudiados estaba ausente en un caso de lisencefalia sin SMD.

Ledbetter et al. (1989) encontraron que en todos los 7 pacientes 3 cósmidos superpuestos que abarcaban más de 100 kb estaban completamente eliminados, proporcionando así una estimación mínima del tamaño de la región crítica del SMD. Se identificaron una isla hipometilada y secuencias evolutivamente conservadas dentro de esta región de 100 kb -indicios de la presencia de una o más secuencias expresadas potencialmente implicadas en la fisiopatología de este trastorno.

Reiner et al. (1993) clonaron un gen llamado LIS1 (lisencefalia-1) en 17p13.3 que está borrado en los pacientes de Miller-Dieker. Se encontraron deleciones no superpuestas que afectaban al extremo 5-prima o 3-prima del gen en 2 pacientes, identificando LIS1 como el gen de la enfermedad. La secuencia de aminoácidos deducida mostró una homología significativa con las subunidades beta de las proteínas G heterotriméricas, lo que sugiere que puede estar implicada en una vía de transducción de señales crucial para el desarrollo cerebral. Dado que la haploinsuficiencia parece conducir al síndrome, la mitad de la dosis normal del producto génico es aparentemente inadecuada para el desarrollo normal. Puede ser que las proporciones inadecuadas de las subunidades beta y gamma de una proteína G perturben la formación del complejo proteico normal, como en la enfermedad de la hemoglobina H, que está causada por un desequilibrio en la proporción de alfa y beta-globina. Alrededor del 15% de los pacientes con lisencefalia aislada y más del 90% de los pacientes con síndrome de Miller-Dieker presentan microdeleciones en una región crítica de 350 kb en 17p13.3. Son necesarios estudios de genotipo/fenotipo para explicar las diferencias fenotípicas. Neer et al. (1993) comentaron la naturaleza del gen recién encontrado y la utilidad de identificar familias de genes y las proteínas que codifican.

El factor activador de las plaquetas (PAF) está implicado en una variedad de procesos biológicos y patológicos (Hanahan, 1986). La acetilhidrolasa del PAF, que inactiva el PAF eliminando el grupo acetilo en la posición sn-2, está ampliamente distribuida en los citosoles plasmáticos y tisulares. Una isoforma de PAF acetilhidrolasa presente en la corteza cerebral bovina es un heterotrímero que comprende subunidades con masas moleculares relativas de 45, 30 y 29 kD (Hattori et al., 1993). Hattori et al. (1994) aislaron el ADNc de la subunidad de 45 kD. El análisis de la secuencia reveló una identidad del 99% con el gen LIS1, lo que indica que el producto del gen LIS1 es un homólogo humano de la subunidad de 45 kD de la acetilhidrolasa intracelular del PAF. Los resultados plantearon la posibilidad de que el PAF y la PAF acetilhidrolasa sean importantes en la formación de la corteza cerebral durante la diferenciación y el desarrollo.

Kohler et al. (1995) buscaron microdeleciones en 17p13.3 en 5 pacientes con lisencefalia-1, características típicas del síndrome de Miller-Dieker y cariotipos aparentemente normales. El análisis de los loci D17S5 y D17S379 mediante PCR y FISH reveló una deleción en 3 de los 5 casos. No se observó ninguna deleción en los otros 2. Dado el cuadro clínico casi idéntico de los 5 pacientes, la gran variación en los hallazgos moleculares argumentó en contra de que el síndrome de Miller-Dieker fuera un síndrome de genes contiguos.

Chong et al. (1996) caracterizaron el gen LIS1 (PAFAB1B1; 601545), demostrando la presencia de 11 exones. El análisis SSCP de los exones individuales se realizó en 18 pacientes con secuencia de lisencefalia aislada (ILS; véase 607432) que no mostraron deleciones detectables por FISH. En 3 de estos pacientes se identificaron mutaciones puntuales: una mutación sin sentido, una mutación sin sentido y una deleción de 22 pb en la unión del exón 9 con el intrón 9 que se predijo que daría lugar a un error de empalme. Los resultados confirmaron la opinión de que las mutaciones de LIS1 son la causa del fenotipo de lisencefalia en el ILS y en el síndrome de Miller-Dieker. Junto con los resultados del análisis de deleción de otros pacientes con ILS y síndrome de Miller-Dieker, estos datos también son coherentes con la sugerencia anterior de que otros genes distales a LIS1 son responsables del dismorfismo facial y de otras anomalías en los pacientes con SMD.

Cardoso et al. (2003) completaron un mapa físico y transcripcional de la región del cromosoma 17p13.3 desde LIS1 hasta el telómero. Usando FISH, Cardoso et al. (2003) mapearon el tamaño de la deleción en 19 niños con ILS (607432), 11 niños con MDS, y 4 niños con deleciones 17p13.3 que no involucraban a LIS1. Cardoso et al. (2003) demostraron que la región crítica que diferencia el ILS del SMD a nivel molecular puede reducirse a 400 kb. Utilizando híbridos de células somáticas de pacientes seleccionados, Cardoso et al. (2003) identificaron 8 genes suprimidos de forma consistente en pacientes clasificados como MDS: PRP8 (607300), RILP (607848), SREC (SCARF1; 607873), PITPNA (600174), SKIP (INPP5K; 607875), MYO1C (606538), CRK (164762), y 14-3-3-epsilon (YWHAE; 605066). Estos genes definieron la región crítica telomérica de los SMD, que contiene genes adicionales distales a LIS1 que son responsables de las características clínicas que distinguen los SMD de las ILS. Además, la deleción de los genes CRK e YWHAE delimitó a los pacientes con el grado de lisencefalia más grave. La deleción del gen ABR (600365), que está fuera de la región crítica del SMD, no se asoció con ningún fenotipo aparente. Basándose en datos funcionales recientes y en la creación de un modelo de ratón que sugiere un papel de YWHAE en el desarrollo cortical, Cardoso et al. (2003) sugirieron que la deleción de 1 o de ambos genes en combinación con la deleción de LIS1 puede contribuir a la forma más grave de lisencefalia que sólo se observa en pacientes con síndrome de Miller-Dieker.

Síndrome de deleción del cromosoma 17p13.3

Nagamani et al. (2009) informaron de 5 pacientes con deleciones en 17q13.3 que implicaban a YWHAE pero no a PAFAH1B1, 2 con deleción que incluía a PAFAH1B1 pero no a YWHAE, y 1 con deleción de YWHAE y mosaico para deleción de PAFAH1B1. Tres deleciones eran terminales y 5 eran intersticiales; todas eran de novo. Los pacientes con deleciones que incluían a YWHAE pero no a PAFAH1B1 presentaban una importante restricción del crecimiento, deterioro cognitivo y rasgos craneofaciales compartidos, como vértice alto, frente prominente, raíz nasal ancha y pliegues epicánticos. Las imágenes cerebrales fueron anormales en todos los individuos menos en uno. Las anomalías más comunes en las imágenes cerebrales incluían espacios de Virchow-Robin prominentes, señales periventriculares y de materia blanca, malformación de Chiari I y cuerpo calloso anormal. Los pacientes con deleciones que incluían PAFAH1B1 pero no YWHAE presentaban convulsiones, retraso significativo del desarrollo y lisencefalia clásica. La restricción del crecimiento no se observó en 1 paciente con deleción de YWHAE, lo que sugiere que otro gen, tal vez el CRK, puede estar implicado en la regulación del crecimiento. Los reordenamientos genómicos intersticiales fueron probablemente generados por diversos mecanismos.

Mignon-Ravix et al. (2009) informaron de un paciente con retraso en el desarrollo y dismorfismo facial que presentaba una deleción heterocigota de 394 a 411 kb en el cromosoma 17p13.3. La madre no era portadora de la deleción y el padre no estaba disponible para el estudio. A la edad de 3 años y 7 meses, el niño presentaba macrocefalia y anomalías faciales que recordaban a los SMD, como frente alta con hundimiento bitemporal, hipertelorismo, epicanto, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, narinas antevertidas, arco de cupido pronunciado y orejas pequeñas de implantación baja y rotación posterior con hélices irregulares. La resonancia magnética cerebral mostró una hipoplasia pronunciada del cuerpo calloso con agenesia posterior y heterotopías nodulares ependimales y periventriculares, sobre todo en las zonas occipitales. Las regiones anteriores mostraban una malformación del desarrollo cortical con apariencia polimicrogírica de los lóbulos frontales asociada a focos de paquigiria y heterotopías subcorticales. La región eliminada contenía 5 genes: TIMM22 (607251), ABR, BHLHA9 (615416), TUSC5 (612211) e YWHAE, pero sólo la haploinsuficiencia de YWHAE se consideró patogénica. El fenotipo era similar al descrito en ratones heterocigotos deficientes en Ywhae (véase Toyo-oka et al., 2003). Los rasgos faciales de este paciente también sugerían que los genes localizados en esta región podrían contribuir al fenotipo facial de los SMD.

Bruno et al. (2010) identificaron 8 individuos no relacionados con microdeleciones en el cromosoma 17p13.3. Un paciente tenía una deleción y duplicación compleja. Todas, excepto 1, eran de novo e incluían el gen YWHAE, que se encontró en un hermano afectado y en una madre menos gravemente afectada. La deleción más pequeña tenía un tamaño de 328 kb, y todos los puntos de rotura eran distintos. En una comparación con estudios anteriores (Mignon-Ravix et al., 2009 y Nagamani et al., 2009), Bruno et al. (2010) determinaron que la región crítica delineada abarcaba aproximadamente 258 kb e incluía 6 genes: TUSC5, YWHAE, CRK, MYO1C, SKIP y parte de PITPNA. Se consideró que YWHAE desempeñaba un papel importante en el fenotipo, y CRK era el candidato probable para la restricción del crecimiento. El fenotipo variable incluía retraso del crecimiento postnatal y rasgos faciales leves como cejas extendidas lateralmente, pliegues infraorbitales, punta nasal ancha, prominencia maxilar y labio superior y/o inferior prominente. Los 2 hermanos afectados tenían un retraso en el desarrollo, pero su madre, que tenía la deleción, tenía una cognición normal; los rasgos faciales en esta familia eran mínimos. La resonancia magnética cerebral realizada en 5 individuos no mostró evidencias de lisencefalia, pero sí anomalías estructurales leves en la materia blanca.

Para un diagnóstico rápido, Batanian et al. (1990) utilizaron la PCR en relación con la sonda YNZ22 (D17S5), un marcador de repetición en tándem de número variable (VNTR) altamente polimórfico que se había demostrado previamente que estaba suprimido en todos los pacientes con SMD, pero no en los pacientes con lisencefalia de secuencia aislada. El análisis de 118 personas normales reveló 12 alelos (que difieren en el número de copias de una unidad de repetición de 70 pb) cuyo tamaño oscila entre 168 y 938 pb.

Pollin et al. (1999) evaluaron el riesgo de un resultado anormal del embarazo en los portadores de translocaciones recíprocas equilibradas que implican la región crítica del SMD en 17p13.3. Se determinaron 14 familias sobre la base de un caso índice afectado. En estas 14 familias, 38 portadoras de translocaciones equilibradas tuvieron 127 embarazos, corregidos por el sesgo de determinación mediante la exclusión de todos los casos índice y las portadoras en la línea de descendencia de los casos índice. Se encontró un fenotipo anormal, una constitución cromosómica desequilibrada, o ambos, en 33 de los 127 (26%) embarazos: 15 de 127 (12%) tenían SMD y un cariotipo desequilibrado con del(17p); 9 de 127 (7%) tenían un fenotipo menos grave con dup(17p); y 9 no se estudiaron, aunque el SMD con der(17) solía sospecharse por la muerte temprana y las múltiples anomalías congénitas. Cuando se excluyeron del total las pérdidas inexplicables de embarazos, incluidos los abortos espontáneos y los mortinatos, 33 de 99 (33%) embarazos fueron anormales desde el punto de vista fenotípico o genotípico. El riesgo global de resultado anormal del embarazo del 26% estaba en el rango superior del riesgo reportado para la descendencia desequilibrada de padres portadores determinada a través de la descendencia aneuploide nacida viva. El riesgo aumentó al 33% cuando se excluyeron del total las pérdidas inexplicables de embarazos.

La condición de las llamadas pirámides invertidas se observa en la mutación ‘reeler’ en ratones (Landrieu y Goffinet, 1981). La mutación ‘reeler’ (re) está localizada en el cromosoma 5 del ratón, un cromosoma que no lleva ningún gen conocido hasta ahora que sea homólogo a un gen del cromosoma 17 humano. Por lo tanto, no hay apoyo de la homología de la sintenia para la noción de que la agiria en el hombre es lo mismo que «reeler» en el ratón.

Las secuencias conservadas identificadas por Ledbetter et al. (1989) fueron mapeadas en el cromosoma 11 del ratón utilizando híbridos de células somáticas de ratón y rata, ampliando así la notable homología entre el cromosoma 17 humano y el cromosoma 11 del ratón en 30 cM, en la región del telómero 17p.

Yingling et al. (2003) analizaron las perspectivas de utilizar el ratón para modelar el síndrome de Miller-Dieker. Se habían generado alelos knockout nulos y condicionales en el ratón para Lis1 y Mnt (603039), y se habían producido alelos nulos para Hic1 (603825) y 14-3-3-epsilon. Para Lis1 y Pitpna (600174), también existían alelos hipomórficos.

Toyo-oka et al. (2004) produjeron ratones knockout para Mnt. Prácticamente todos los mutantes homocigotos en un fondo genético mixto (129S6 x NIH Black Swiss) o endogámico (129S6) murieron perinatalmente. Los embriones deficientes en Mnt presentaban un tamaño pequeño durante todo el desarrollo y mostraban niveles reducidos de c-Myc (190080) y N-Myc (164840). Además, el 37% de los mutantes de origen mixto presentaban paladar hendido y retraso en el desarrollo del cráneo, un fenotipo que no se observaba en los mutantes consanguíneos. Los autores propusieron un papel importante para la Mnt en el desarrollo embrionario y la supervivencia, y sugirieron que la Mnt puede desempeñar un papel en los defectos craneofaciales que muestran los pacientes del MDLS.