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Las colagenasas de tipo IV de 72 y 92 kD son miembros de un grupo de metaloproteasas de zinc secretadas que, en los mamíferos, degradan los colágenos de la matriz extracelular. Otros miembros de este grupo son la colagenasa intersticial (MMP1; 120353) y la estromelisina (MMP3; 185250). La colagenasa de tipo IV de 72 kD (MMP2, o CLG4A; 120360) es secretada por los fibroblastos normales de la piel, mientras que la colagenasa de 92 kD (CLG4B) es producida por los macrófagos alveolares y los granulocitos normales. La colagenasa de tipo IV de 92 kD también se conoce como gelatinasa de 92 kD, colagenasa de tipo V o metaloproteinasa de matriz 9 (MMP9); véase el glosario de metaloproteinasas de matriz proporcionado por Nagase et al. (1992).

Tanto CLG4A como CLG4B tienen 13 exones y ubicaciones de intrones similares (Huhtala et al., 1991). Los 13 exones de ambos CLG4A y CLG4B son 3 más de los que se han encontrado en otros miembros de esta familia de genes. Los exones adicionales codifican los aminoácidos del dominio similar a la fibronectina, que sólo se ha encontrado en las colagenasas de tipo IV de 72 y 92 kD.

Por hibridación con ADN híbrido de células somáticas, Collier et al. (1991) demostraron que tanto CLG4A como CLG4B están situados en el cromosoma 16. Sin embargo, St Jean et al. (1995) asignaron CLG4B al cromosoma 20. Hicieron un mapeo de ligamiento del locus CLG4B en 10 pedigríes de referencia del CEPH utilizando una repetición de dinucleótidos polimórficos en la región flanqueante de 5 primos del gen. St Jean et al. (1995) observaron puntuaciones de lod de entre 10,45 y 20,29 con marcadores que abarcaban la región cromosómica 20q11.2-q13.1. El análisis de híbridos de células somáticas humanos/roedores proporcionó más apoyo a la asignación de CLG4B al cromosoma 20. Debido a sus estructuras génicas similares, el clon de ADNc de CLG4B utilizado en la asignación al cromosoma 16 puede haber hibridado con CLG4A en lugar de con CLG4B en el cromosoma 20.

Linn et al. (1996) reasignaron la MMP9 (denominada por ellos CLG4B) al cromosoma 20 basándose en 3 líneas de evidencia diferentes: el cribado de un panel de mapeo híbrido de células somáticas, la hibridación in situ por fluorescencia y el análisis de vinculación utilizando un polimorfismo recientemente identificado. También mapearon el Clg4b de ratón al cromosoma 2 de ratón, que no tiene homología conocida con el cromosoma 16 humano pero sí grandes regiones de homología con el cromosoma 20 humano.

Laterveer et al. (1996) demostraron que la interleucina-8 (IL8; 146930) induce una rápida movilización de las células progenitoras hematopoyéticas (HPC) de la médula ósea de los monos rhesus. Dado que la activación de los neutrófilos por la IL8 induce la liberación de MMP9, que participa en la degradación de las moléculas de la matriz extracelular, Opdenakker et al. (1998) y Pruijt et al. (1999) plantearon la hipótesis de que la liberación de MMP9 podría inducir la movilización de las células madre al escindir las moléculas de la matriz a las que están adheridas las células madre. Pruijt et al. (1999) demostraron que la movilización de las HPC podía evitarse mediante el pretratamiento con un anticuerpo inhibidor de la gelatinasa B, lo que indica que la MMP9 está implicada como mediadora de la movilización de las HPC inducida por la IL8. Van den Steen et al. (2000) demostraron que la escisión N-terminal de la IL8 mediada por la MMP9 potencia la activación de los neutrófilos por la IL8, medida por el aumento del calcio intracelular, la secreción de MMP9 y la quimiotaxis de los neutrófilos.

Yu y Stamenkovic (2000) identificaron una relación funcional entre el receptor de hialuronano CD44 (107269), la MMP9 y el factor de crecimiento transformante-beta (TGFB; véase 190180) en el control de la remodelación tisular asociada al tumor. Demostraron que varias isoformas de CD44 expresadas en células de carcinoma mamario murino proporcionan receptores de acoplamiento en la superficie celular para la MMP9 proteolíticamente activa. La localización de MMP9 en la superficie celular es necesaria para promover la invasión tumoral y la angiogénesis. La expresión de MMP9 en la superficie celular estimula la formación de tubos capilares por parte de las células endoteliales microvasculares bovinas. Yu y Stamenkovic (2000) demostraron que las MMP9 y MMP2 escinden proteolíticamente el TGFB2 latente (190220), un mecanismo necesario para activar el TGFB. Los autores sugirieron que la activación de TGFB puede ser parte del mecanismo por el que la actividad de MMP9 induce o promueve la angiogénesis.

Usando ensayos de conversión de sustrato, Opdenakker et al. (1991) y Gijbels et al. (1992) detectaron un aumento de los niveles de MMP9 en el líquido sinovial de pacientes con artritis y en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con esclerosis múltiple, respectivamente. Price et al. (2001) detectaron una concentración significativamente mayor de MMP9 por leucocito en el líquido cefalorraquídeo de pacientes adultos con meningitis tuberculosa que en pacientes con meningitis bacteriana o vírica. Los estudios in vitro indicaron que no se requerían bacilos viables para estimular la producción de MMP9. En contraste con los cambios en la expresión de la MMP9, la MMP2 y el inhibidor tisular de la metaloproteinasa-1 (TIMP1; 305370) se expresaban de forma constitutiva, y este último no se oponía a la actividad de la MMP9. La actividad elevada de la MMP9 se relacionó con la pérdida de conciencia, la confusión, el daño neurológico focal y la muerte en los pacientes con meningitis tuberculosa.

Usando RT-PCR, zimografía de gelatina y análisis de Western blot, Kanbe et al. (1999) demostraron que los mastocitos humanos cultivados expresaban ARNm de MMP9 tras su activación, y que los sobrenadantes del cultivo producían una proteína MMP9 de 92 kD con actividad gelatinolítica. El análisis inmunohistoquímico detectó MMP9 en los mastocitos de la piel, el pulmón y el tejido sinovial humanos. Kanbe et al. (1999) concluyeron que los mastocitos producen MMP9, que podría contribuir a la degradación y absorción de la matriz extracelular en el proceso de las respuestas alérgicas y no alérgicas.

Usando un anticuerpo monoclonal en una serie de secciones bien caracterizadas de tumores hipofisarios embebidas en parafina, Turner et al. (2000) investigaron si la expresión de MMP9 desempeña un papel en permitir la angiogénesis y la invasión de diferentes tipos de tumores hipofisarios. Encontraron que los macroprolactinomas invasivos eran significativamente más propensos a expresar MMP9 que los macroprolactinomas no invasivos. Los macroprolactinomas invasivos mostraban una mayor densidad de tinción de MMP9 que los tumores no invasivos y la hipófisis normal, o entre prolactinomas de distinto tamaño. La expresión de MMP9 estaba relacionada con un comportamiento tumoral agresivo. Los autores concluyeron que la expresión de MMP9 está presente en algunos adenomas hipofisarios invasivos y recurrentes y en la mayoría de los carcinomas hipofisarios. Aunque los mecanismos por los que la expresión de MMP9 influye en la recidiva y la capacidad de invasión de los tumores, así como su asociación con la angiogénesis, quedan por dilucidar, estas observaciones sugieren que una futura estrategia terapéutica potencial para algunos tumores hipofisarios puede ser la administración de un inhibidor sintético de MMP9.

Las concentraciones de MMP9 están aumentadas en el líquido de lavado broncoalveolar (BAL), el esputo, los bronquios y el suero de los sujetos asmáticos en comparación con los individuos normales. Utilizando la broncoprovocación segmentaria (SBP) y el análisis por ELISA del LBA de sujetos alérgicos, Kelly et al. (2000) detectaron un aumento de MMP9 48 horas después de la SBP en pacientes desafiados por antígenos en comparación con los pacientes desafiados por solución salina. El inhibidor TIMP1 también estaba aumentado en todos los sujetos, pero la relación entre MMP9 y TIMP1 era significativamente mayor en el grupo desafiado por el antígeno. No se encontraron diferencias en el suero. El análisis inmunocitoquímico demostró la expresión de MMP9 principalmente en los neutrófilos. Kelly et al. (2000) concluyeron que el antígeno puede contribuir no sólo a la inflamación sino también a la eventual remodelación de las vías respiratorias en el asma.

Osman et al. (2002) demostraron que las células dendríticas (CD) maduras producen más MMP9 que las CD inmaduras, lo que facilita su migración inhibida por el ácido hidroxámico a través del gel in vitro y, presumiblemente, a través de la matriz extracelular para controlar el entorno antigénico in vivo. Los análisis de RT-PCR indicaron que la mayor expresión de MMP9 se correlaciona con una regulación a la baja de TIMP1 y, en particular, de TIMP2 (188825), mientras que la expresión de TIMP3 (188826) está regulada al alza. Los autores concluyeron que el equilibrio de MMP y TIMP determina la capacidad migratoria neta de las CD. Propusieron que TIMP3 puede ser un marcador de las DCs maduras.

Ueda et al. (2002) investigaron la expresión génica y proteica de la survivina (603352) en una enfermedad benigna similar a un tumor, la endometriosis, y la correlacionaron con la apoptosis y el fenotipo invasivo de los tejidos endometriósicos. Se compararon los niveles de expresión génica de survivina, MMP2, MMP9 y MMP14 (600754) en 63 tejidos endometriósicos pigmentados o no pigmentados obtenidos quirúrgicamente de 35 mujeres con endometriosis con los del endometrio eutópico normal obtenido de 12 mujeres sin endometriosis. Los niveles de expresión del ARNm de la survivina, MMP2, MMP9 y MMP14 en las lesiones pigmentadas clínicamente agresivas fueron significativamente mayores que los del endometrio eutópico normal, y la expresión del gen de la survivina en las lesiones pigmentadas también fue mayor que la de las lesiones no pigmentadas (P inferior a 0,05). Había una estrecha correlación entre los niveles de expresión génica de survivina y MMP2, MMP9 y MMP14 en 63 tejidos endometriósicos examinados (P inferior a 0,01). Los autores concluyeron que la regulación al alza de la survivina y las MMP puede contribuir de forma cooperativa a la supervivencia y la invasión de la endometriosis.

Siguiendo la expresión forzada en una línea celular de fibrosarcoma, Yan et al. (2003) descubrieron que MTA1 (603526) reprimía la expresión de MMP9. MTA1 se unió directamente al promotor de MMP9 y reprimió la expresión mediante mecanismos dependientes e independientes de las histonas.

Wang et al. (2003) demostraron que el activador tisular del plasminógeno (TPA; 173370) regula al alza la MMP9 en cultivo celular e in vivo. Los niveles de MMP9 fueron menores en los ratones knockout de TPA en comparación con los ratones de tipo salvaje después de la isquemia cerebral focal. En las células endoteliales microvasculares humanas, la MMP9 aumentó cuando se añadió TPA recombinante. La interferencia de ARN sugirió que esta respuesta estaba mediada por la proteína relacionada con el receptor de LDL (LRP1; 107770), que se une ávidamente al TPA y posee propiedades de señalización.

Matsuyama et al. (2003) midieron los niveles circulantes de MMP2, MMP3 y MMP9 en 25 pacientes con arteritis de Takayasu (207600) y 20 controles sanos emparejados por edad y sexo. Los niveles de las 3 metaloproteinasas eran más elevados en los pacientes con enfermedad activa que en los controles (p inferior a 0,0001 para cada uno), y los niveles de MMP2 seguían siendo elevados incluso en remisión. En cambio, una mejora de los signos y síntomas clínicos se asoció a una marcada reducción de los niveles circulantes de MMP3 y MMP9 en todos los pacientes (p inferior a 0,05). Matsuyama et al. (2003) concluyeron que la MMP2 podría ser útil para diagnosticar la arteritis de Takayasu y que las MMP3 y MMP9 podrían utilizarse como marcadores de actividad de la enfermedad.

En un estudio de 699 participantes en el Estudio Framingham que no tenían antecedentes de insuficiencia cardíaca o infarto de miocardio y que se sometieron a una ecocardiografía de rutina, Sundstrom et al. (2004) descubrieron que los niveles detectables de MMP9 en plasma se asociaban con un aumento de las dimensiones del ventrículo izquierdo y un mayor grosor de la pared en los hombres. Sundstrom et al. (2004) sugirieron que el nivel de MMP9 en plasma puede ser un marcador de la degradación de la matriz extracelular cardíaca, un proceso implicado en la remodelación del ventrículo izquierdo.

Usando una estrategia de clonación de expresión con células de fibrosarcoma humano HT1080, Nair et al. (2006) identificaron a SM22 (TAGLN; 600818) como regulador de la expresión de MMP9. La expresión estable de SM22 en las células HT1080 reprimió la expresión de MMP9, mientras que la supresión de SM22 mediante ARN de interferencia pequeña en los fibroblastos de pulmón humanos aumentó la expresión y la actividad enzimática de MMP9. La expresión de Mmp9 fue débil en el tejido uterino de ratones de tipo salvaje, que expresan constitutivamente Sm22, pero fue fuerte en el tejido uterino de ratones Sm22 -/-. El análisis de las mutaciones indicó que el dominio de homología de calponina N-terminal de SM22, pero no el dominio de unión a la actina, mediaba la represión de MMP9, probablemente a través de la interferencia con la señalización de ERK1 (MAPK3; 601795) y ERK2 (MAPK1; 176948). Nair et al. (2006) concluyeron que SM22, que a menudo muestra una expresión disminuida en el cáncer, regula la expresión de MMP9.

Usando un modelo angiogénico modificado, Ardi et al. (2007) demostraron que los neutrófilos humanos intactos, el contenido de sus gránulos y, específicamente, la MMP9 de los neutrófilos tenían una potente actividad proangiogénica en ausencia de TIMP1.

Gong et al. (2008) descubrieron que los ratones Plg (173350) -/- mostraban una disminución de la migración de macrófagos a través de la matriz extracelular (ECM) y una menor activación de Mmp9 tras la inducción de peritonitis. La inyección de Mmp9 activa rescató la migración de macrófagos en los ratones Plg -/-. La migración de macrófagos y la formación de aneurismas también se redujeron en ratones Plg -/- a los que se les indujo un aneurisma aórtico abdominal (AAA). La administración de Mmp9 activo a los ratones Plg -/ promovió la infiltración de macrófagos y el desarrollo de AAA. Gong et al. (2008) concluyeron que PLG regula la migración de macrófagos en la inflamación a través de la activación de MMP9, que a su vez regula la capacidad de los macrófagos para migrar a través de la ECM.

Lausch et al. (2009) sugirieron que existe un vínculo funcional entre la MMP13 (600108) y la MMP9 en la osificación endocondral, ya que la función deteriorada de la proteína MMP9, causada por la inactivación directa (en la enfermedad recesiva debido a la pérdida de función de la MMP9) la activación alterada (en la enfermedad recesiva debida a la pérdida de función de MMP13), o la degradación transcatalítica (en la enfermedad dominante causada por la ganancia de función de MMP13) parece ser un paso descendente común en la patogénesis de la anadisplasia metafisaria (MANDP1, 602111; MANDP2, 613073).

Pathak et al. (2011) estudiaron la expresión plasmática y de células de sangre periférica de IL1B (147720), MMP9, IL1R2 soluble (147811) e IL17 (véase 603149) en 47 pacientes con enfermedad autoinmune del oído interno o pérdida auditiva neurosensorial de probable origen inmunológico que fueron tratados con corticosteroides. Descubrieron que 18 pacientes que no respondían a los corticosteroides expresaban niveles significativamente más altos de IL1B y MMP9, pero no de IL17 o IL1R2 soluble, en comparación con los pacientes que respondían clínicamente. El análisis de RT-PCR mostró que el tratamiento de las células sanguíneas de control con IL1B indujo la expresión de MMP9. El tratamiento con el dominio catalítico de MMP9 más dexametasona, pero no con MMP9 sola, indujo recíprocamente la expresión de IL1B. El tratamiento de las células con dexametasona sola aumentó la expresión de IL1R2 en las células y el plasma, y la expresión de IL1R2 aumentó aún más con la adición de MMP9. En las células de pacientes respondedores, el tratamiento con dexametasona redujo la expresión de IL1B y MMP9, mientras que la expresión de IL1B sólo pudo reducirse en las células no respondedoras mediante el tratamiento con anakinra, el antagonista soluble de IL1R (IL1RN; 147679). Pathak et al. (2011) propusieron que el bloqueo de la IL1B puede ser una terapia viable para los pacientes con enfermedad autoinmune del oído interno o pérdida auditiva neurosensorial que no responden a los corticosteroides.

Anadisplasia metafisaria 2

Lausch et al. (2009) investigaron la base molecular de la anadisplasia metafisaria en 5 familias. En los miembros afectados de una familia paquistaní no consanguínea, identificaron homocigosidad para una mutación en el gen MMP9 (120361.0001); véase MANDP2 (613073). En otras 3 familias, identificaron mutaciones heterocigotas en el gen MMP13 (600108.0002 y 600108.0003); véase MANDP1 (602111). Lausch et al. (2009) descubrieron que la MANDP recesiva (MANDP2) está causada por la pérdida homocigótica de la función de la MMP9, mientras que la MANDP dominante (MANDP1) está causada por mutaciones de sentido erróneo en el subdominio de la MMP13; estas mutaciones determinan la autoactivación de la MMP13 y la degradación intracelular tanto de la MMP13 como de la MMP9, dando lugar a una doble deficiencia enzimática. En la quinta familia estudiada por Lausch et al. (2009), el probando (paciente 11) era homocigoto para una mutación sin sentido en el gen MMP13 (H213N; 600108.0004). Bonafe et al. (2014) afirmaron que aunque a este niño marroquí se le diagnosticó inicialmente una forma recesiva de MANDP1, se le pudo diagnosticar retrospectivamente el tipo Spahr de displasia metafisaria (MDST; 250400).

Estudios de asociación

Zhang et al. (1999) demostraron que un polimorfismo (-1562C-T) en la región promotora del gen MMP9 tiene un efecto funcional en la transcripción y se asocia con la gravedad de la aterosclerosis en pacientes con enfermedad arterial coronaria. A raíz de esto, Zhang et al. (1999) catalogaron las variantes de secuencia en la secuencia promotora de 2,2 kb y en los 13 exones (que suman 3,3 kb) del gen MMP9. Identificaron un total de 10 sitios variables, 4 en la región promotora, 5 en la región codificante (3 de los cuales alteraban el aminoácido codificado) y 1 en la secuencia no traducida de 3 primos. La inspección de la secuencia sugirió que algunas de las variantes tendrían un impacto funcional en el nivel de expresión o en la actividad enzimática. Se detectó un estrecho desequilibrio de ligamiento entre las variantes a lo largo de todo el gen, y se determinaron las frecuencias de los distintos haplotipos.

Se sugirió que las metaloproteinasas de la matriz desempeñan papeles en la patogénesis del enfisema pulmonar. Las MMP9 y MMP12 (601046) representan la mayor parte de la actividad de elastasa derivada de los macrófagos en los fumadores. Minematsu et al. (2001) estudiaron la asociación entre un polimorfismo funcional de MMP9, -1562C-T, y el desarrollo de enfisema pulmonar en 110 fumadores y 94 no fumadores en Japón. La frecuencia del alelo T fue mayor en 45 fumadores con enfisema diferenciado en la TC de tórax que en 65 fumadores sin él (0,244 frente a 0,123; p = 0,02). Los resultados sugieren que el polimorfismo de la MMP9 actúa como factor genético para el desarrollo del enfisema pulmonar inducido por el tabaquismo.

Al secuenciar los 13 exones de la MMP9 y las regiones que la flanquean en 290 pacientes japoneses con asma atópica y 638 controles japoneses sanos, Nakashima et al. (2006) identificaron 17 SNP y seleccionaron 5 de ellos para estudios de asociación. Se encontraron asociaciones significativas con el riesgo de asma atópica pediátrica para un SNP 2127G-T en el intrón 4 y un SNP no sinónimo, 5546G-A (arg668 a gln; R668Q), en el exón 12 (p de 0,0032 y 0,0016, respectivamente). El haplotipo que contiene 2127T y 5546A también se asoció con la atopia (p de 0,0053). El tratamiento de células epiteliales bronquiales humanas normales mostró que el poli(I:C) era el único agonista del receptor tipo Toll (TLR; véase 601194) que aumentaba la expresión de MMP9. El análisis de reportero mostró un aumento de la actividad con el SNP del promotor de MMP9 -1590C-T, que está en fuerte desequilibrio de vinculación con 2127G-T. Nakashima et al. (2006) concluyeron que la MMP9 tiene un papel importante en el asma.

En un estudio de asociación de casos y controles en el que participaron 2 cohortes japonesas independientes, Hirose et al. (2008) encontraron una asociación significativa entre un SNP sin sentido en el gen MMP9 (G279R; rs17576) y la hernia de disco lumbar (LDH; 603932). Un SNP intrónico en el gen THBS2 (rs9406328; 188061.0001) también se asoció fuertemente con la LDH en la población japonesa y mostró un efecto combinatorio con el MMP9, con una odds ratio de 3,03 para el genotipo que era homocigoto para los alelos de susceptibilidad de ambos SNPs.

Por disrupción dirigida en células madre embrionarias, Vu et al. (1998) crearon ratones homocigóticos con una mutación nula en el gen MMP9/gelatinasa B. Estos ratones presentaban un patrón anormal de vascularización y osificación de la placa de crecimiento del esqueleto. Aunque los condrocitos hipertróficos se desarrollaron con normalidad, la apoptosis, la vascularización y la osificación se retrasaron, dando lugar a un alargamiento progresivo del cartílago de crecimiento hasta unas 8 veces lo normal. Después de 3 semanas postnatales, la apoptosis, la vascularización y la osificación aberrantes se compensaron para remodelar el cartílago de crecimiento ampliado y, en última instancia, produjeron un esqueleto axial de aspecto normal. El trasplante de células de médula ósea de tipo salvaje rescató la vascularización y la osificación en los cartílagos de crecimiento Mmp9-null, lo que indica que estos procesos están mediados por las células de origen medular que expresan Mmp9, denominadas condroclastos. Las placas de crecimiento de ratones Mmp9-nulos en cultivo mostraron un retraso en la liberación de un activador angiogénico, estableciendo un papel para esta proteinasa en el control de la angiogénesis.

Dubois et al. (1999) generaron ratones deficientes en Mmp9 sustituyendo los dominios catalítico y de unión a zinc por un gen de resistencia a la neomicina orientado al antisentido. Determinaron que los ratones Mmp9 -/- jóvenes eran resistentes a la inducción de la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE). Los ratones Mmp9 -/- adultos desarrollaron EAE, pero a diferencia de los ratones de tipo salvaje, no mostraron lesiones necrotizantes en la cola con hiperplasia del tejido osteocartilaginoso. Dubois et al. (1999) concluyeron que la MMP9 está implicada en el desarrollo del sistema inmunitario y en la propensión a desarrollar enfermedades autoinmunes.

Coussens et al. (2000) informaron de que los ratones transgénicos que carecían de Mmp9 mostraban una menor hiperproliferación de queratinocitos en todas las fases neoplásicas y una menor incidencia de tumores invasivos. Sin embargo, los carcinomas que surgieron en ausencia de Mmp9 mostraron una mayor pérdida de diferenciación de los queratinocitos, lo que indica un tumor más agresivo y de mayor grado. La MMP9 se expresa predominantemente en los neutrófilos, macrófagos y mastocitos, más que en las células neoplásicas oncogénicas. Los ratones quiméricos que expresan Mmp9 sólo en células de origen hematopoyético, producidos por trasplante de médula ósea, reconstituyeron las contribuciones dependientes de MMP9 a la carcinogénesis escamosa. Así, las células inflamatorias pueden ser coconspiradoras en la carcinogénesis.

Gu et al. (2002) informaron de la activación de Mmp9 por la óxido nítrico sintasa neuronal (NOS1; 163731) en un modelo de ratón de isquemia cerebral. El análisis inmunoquímico de la corteza isquémica tras el accidente cerebrovascular en animales de tipo salvaje mostró que la Mmp9 activada se colocaba con Nos1 dentro de las neuronas. La activación de Mmp9 fue abrogada tras el accidente cerebrovascular en ratones Nos1 nulos o en ratones de tipo salvaje tratados con un inhibidor de la NOS. El análisis bioquímico y la espectrometría de masas revelaron que la activación de MMP9 es iniciada por NOS1 a través de la S-nitrosilación de la cisteína que coordina el Zn(2+) dentro del sitio activo de MMP9. La oxidación posterior provoca la modificación irreversible del residuo a ácido sulfínico o sulfónico. Gu et al. (2002) demostraron que la MMP9 activada provoca la muerte de las células neuronales. El tratamiento de neuronas cerebrocorticales cultivadas con MMP9 activada por NOS1 aumentó la apoptosis y el desprendimiento de la placa de cultivo. El pretratamiento con un inhibidor de MMP bloqueó la muerte de las células neuronales.

La MMP9, inducida en las células de la médula ósea, libera el ligando Kit soluble (KITLG; 184745), permitiendo la transferencia de las células madre endoteliales y hematopoyéticas (HSC) del nicho quiescente al proliferativo. Heissig et al. (2002) descubrieron que la ablación de la médula ósea en ratones Mmp9 de tipo salvaje inducía Sdf1 (600835), que regulaba la expresión de Mmp9 y provocaba el desprendimiento de Kitlg y el reclutamiento de células madre/progenitoras positivas a Kit (164920). En los ratones Mmp9 -/-, la liberación de Kitlg y la motilidad de las CMH estaban deterioradas, lo que provocaba un fracaso en la recuperación hematopoyética y un aumento de la mortalidad, mientras que la Kitlg exógena restablecía la hematopoyesis y la supervivencia tras la ablación de la médula ósea. La liberación de Kitlg por Mmp9 permitió a las células repobladoras de la médula ósea translocarse a un nicho vascular permisivo que favoreció la diferenciación y la reconstitución del conjunto de células madre/progenitoras.

Al examinar los efectos de un transgén de Il13 (147683) en ratones de tipo salvaje y ratones que carecen de Mmp9 o Mmp12, Lanone et al. (2002) determinaron que la inflamación eosinofílica y linfocítica mediada por IL13 y la remodelación alveolar en el pulmón que se produce en el asma (600807), la EPOC (606963) y la enfermedad pulmonar intersticial dependen de mecanismos tanto de MMP9 como de MMP12. Los resultados indicaron que la MMP9 inhibe la acumulación de neutrófilos, pero, a diferencia de la MMP12, no tiene ningún efecto sobre la acumulación de eosinófilos, macrófagos o linfocitos. Además, se comprobó que la producción de MMP2 (120360), MMP9, MMP13 (600108) y MMP14 inducida por IL13 dependía de MMP12.

En un cultivo de células endoteliales cerebrales murinas, Lee et al. (2003) descubrieron que el péptido beta amiloide (APP; 104760) inducía la síntesis, la liberación y la activación de MMP9, dando lugar a un aumento de la degradación de la matriz extracelular. En los cerebros de ratones transgénicos que expresan una mutación del APP asociada a un mayor depósito de amiloide, similar al encontrado en la angiopatía amiloide cerebral (AAC) (véase 105150), se detectó inmunorreactividad de la MMP9 en el 79% de los sitios de microhemorragia. Lee et al. (2003) concluyeron que la expresión vascular de MMP9, inducida por el depósito de beta amiloide, puede contribuir al desarrollo de la hemorragia intracerebral espontánea en la AAC.

Gursoy-Ozdemir et al. (2004) indujeron la depresión de propagación cortical (CSD) en ratas y ratones de tipo salvaje y en ratones Mmp9 nulos. En los animales de tipo salvaje, encontraron un aumento de los niveles de Mmp9 en un plazo de 3 a 6 horas en la corteza ipsilateral al CSD. La actividad gelatinolítica y la fuga de proteínas plasmáticas se detectaron a los 30 minutos y a las 3 horas después de la TDC, respectivamente; ambas se suprimieron mediante la inyección de un inhibidor de metaloproteasas. No se detectó fuga de proteínas en los ratones Mmp9 nulos. Gursoy-Ozdemir et al. (2004) concluyeron que la intensa despolarización neuronal y glial inicia una cascada que interrumpe la barrera hematoencefálica mediante un mecanismo dependiente de MMP9.

Utilizando arterias de resistencia mesentérica de ratones de tipo salvaje y Mmp9 -/-, Su et al. (2006) descubrieron que la inhibición de Mmp2/Mmp9 disminuía significativamente el tono miogénico en ratones de tipo salvaje, pero no en Mmp9 -/-. La expresión de Enos (NOS3; 163729) también aumentó en los ratones Mmp9 -/. La inhibición farmacológica de Enos disminuyó significativamente la respuesta del endotelio a la tensión de cizallamiento, que fue más pronunciada en las arterias de resistencia Mmp9 -/. Su et al. (2006) concluyeron que la MMP9 tiene un efecto selectivo sobre la función del endotelio.

Taylor et al. (2006) informaron de que una cepa de ratón (C57BL/6) con mayor resistencia a la infección por Mycobacterium tuberculosis expresaba mayores niveles de proteína Mmp9 activa que una cepa susceptible (CBA/J). Sugirieron que la expresión de Mmp9 activa podría haber facilitado la diseminación temprana de M. tuberculosis, lo que se asoció con la inducción de la inmunidad de tipo Th1 y la protección en los ratones C57BL/6. El bloqueo de Mmp9 con un inhibidor de amplio espectro redujo la diseminación temprana. Los ratones que carecen de Mmp9 y están infectados con M. tuberculosis fueron menos capaces de reclutar macrófagos en los pulmones y de iniciar la remodelación del tejido que facilitaría el desarrollo de granulomas bien formados.

En el tejido aórtico aneurismático de ratones deficientes en Fbn1 (134797), un modelo de síndrome de Marfan (154700), Chung et al. (2007) encontraron una regulación al alza de Mmp2 y Mmp9, acompañada de una grave fragmentación y degradación de las fibras elásticas. La fuerza contráctil en respuesta a la despolarización o a la estimulación del receptor era entre un 50 y un 80% menor en la aorta torácica aneurismática en comparación con los controles, pero la expresión de la actina del músculo liso alfa (ACTC1; 102540) en la aorta de los ratones de Marfan y de los ratones de tipo salvaje no era significativamente diferente. Chung et al. (2007) concluyeron que las MMP2 y MMP9 están reguladas al alza durante la formación del aneurisma de la aorta torácica en el síndrome de Marfan, y que la degeneración de la fibra elástica resultante con el deterioro de la contracción y las propiedades mecánicas de la aorta podría explicar la patogénesis del aneurisma de la aorta torácica.

En un modelo de ratón de dolor neuropático crónico inducido por ligadura de la médula espinal, Kawasaki et al. (2008) encontraron un aumento rápido y transitorio de la expresión de Mmp9 en las neuronas sensoriales primarias del ganglio de la raíz dorsal lesionado. El aumento de Mmp2 mostró una respuesta retardada en las células satélite del ganglio de la raíz dorsal y en los astrocitos espinales. La inhibición local de Mmp9 inhibió la fase inicial del dolor neuropático y la inhibición de Mmp2 suprimió la fase posterior del dolor neuropático. La administración intratecal de Mmp9 o Mmp2 produjo síntomas de dolor. Los ratones Mmp9-null no mostraron alodinia mecánica en la fase inicial, pero el dolor se desarrolló en el día 10. Otros estudios indicaron que el dolor estaba asociado a la escisión de IL1B por parte de Mmp9 y Mmp2 (147720), así como a la activación de la microglía y los astrocitos. Los resultados indicaron un mecanismo temporal para el dolor neuropático.

Volkman et al. (2010) observaron que las micobacterias dirigen la formación de granulomas tempranos a través de su locus de la región de la diferencia-1 (RD1) que codifica el sistema de secreción Esat6-1 (Esx1), que consta de al menos 10 genes, incluyendo Esat6. Utilizando peces cebra infectados con Mycobacterium marinum como modelo de formación de granulomas tuberculosos, Volkman et al. (2010) demostraron que la proteína Esat6 de 6 kD inducía la producción de Mmp9 por parte de las células epiteliales vecinas a los macrófagos infectados, como se demostró mediante microscopía confocal. Mmp9 aumenta el reclutamiento de macrófagos que forman un granuloma temprano, que en lugar de reducir la infección permite la expansión inicial del número de bacterias. Mycobacterium marinum que carece del locus RD1 no pudo inducir Mmp9 ni granulomas. La eliminación transitoria de la expresión de Mmp9 en el pez cebra redujo la formación de granulomas y la carga bacteriana. La inyección de Esat6 en peces que carecen de macrófagos también dio lugar a la producción de Mmp9 en las células epiteliales de forma independiente de Tnf 191160 y Myd88 602170. Volkman et al. (2010) propusieron que la interceptación de MMP9 puede ser ampliamente útil en el tratamiento de una variedad de condiciones inflamatorias y de la tuberculosis. Agarwal y Bishai (2010) señalaron que la focalización de Esat6 podría ser una estrategia antivirulenta análoga a la terapia con antitoxinas y que la inhibición de MMP9, al igual que el tratamiento con corticosteroides de la meningitis tuberculosa (véase Price et al. (2001)) podría aumentar el tratamiento con antibióticos.