Al tratar la narcolepsia, los clínicos deben educar a los pacientes sobre la importancia de los síntomas del SDE y permanecer atentos a la hora de realizar ajustes en la medicación y detectar signos de depresión.
La somnolencia diurna excesiva (SDE) es el término utilizado para describir un deseo acentuado de dormir o la aparición de episodios reales de sueño que interfieren con las actividades de vigilia. Las personas afectadas por un SDE importante experimentan estos síntomas de forma diaria y crónica. Representa un grave riesgo para el individuo y conlleva importantes consecuencias para la sociedad en cuanto a la pérdida de eficiencia laboral, la perturbación de las interacciones familiares y sociales, y los riesgos significativos de accidentes automovilísticos y/o industriales. Los pacientes que experimentan síntomas de EDS deben ser evaluados para establecer un diagnóstico y aplicar una terapia eficaz para minimizar los efectos negativos de esta experiencia potencialmente incapacitante. Entre las afecciones que deben considerarse como causa potencial del SDE, la narcolepsia representa un trastorno primario del sueño que debe ser reconocido por los profesionales de la salud.
Síntomas asociados a la narcolepsia
La presentación clásica de la narcolepsia consiste en SDE, cataplexia, alucinaciones hipnagógicas y parálisis del sueño. Esta constelación de síntomas se conoce como la tétrada narcoléptica. La prevalencia de la narcolepsia en Estados Unidos se estima en un 0,05%. Ambos sexos se ven afectados por igual. Los síntomas suelen comenzar durante la adolescencia. El SDE suele ser el primer síntoma que aparece y, en algunos casos, puede preceder a las manifestaciones de otros síntomas durante varios años. Además, el SED no siempre es el síntoma inicial. La cataplexia puede preceder al SED en una pequeña proporción de casos. A pesar de la ostensible variabilidad en la presentación de la narcolepsia, la gran mayoría de los pacientes experimentan el inicio de los síntomas antes de cumplir los 30 años de edad.1
La cataplejía es un rasgo característico y único de la narcolepsia. Los episodios de cataplexia implican una pérdida repentina del tono muscular, que puede afectar a toda la musculatura voluntaria o localizarse en un grupo de músculos esqueléticos. Los pacientes pueden experimentar una debilidad momentánea, que dura de unos segundos a unos minutos, con caída de la cabeza hacia delante, flacidez facial, dificultad para hablar o flexión de las rodillas. Los episodios graves de cataplexia pueden provocar el colapso de la persona afectada. Los ataques suelen ser provocados por la risa, pero otras emociones como la ira, el estrés, la fatiga o las comidas copiosas pueden ser identificadas como factores precipitantes. Los pacientes pueden experimentar episodios que pueden durar hasta una hora; se describen como estado catapléctico. Durante los episodios, la conciencia permanece clara y los pacientes pueden recordar claramente los acontecimientos. Aunque la respiración y la actividad muscular oculomotora no se ven afectadas, los pacientes pueden ser incapaces de comunicarse durante los episodios. La frecuencia de estos episodios es variable (algunos pacientes experimentan varios episodios al día y otros informan de casos aislados durante el año).
Todos los pacientes con narcolepsia informan de SDE. En algunas circunstancias, el paciente puede hacer un esfuerzo por mantenerse despierto; sin embargo, dicho esfuerzo puede tener un éxito parcial, lo que da lugar a fluctuaciones en el nivel de alerta. Estas situaciones dan lugar a la aparición de conductas automáticas, que consisten en periodos de actividad semipresencial sin recuerdo claro de lo que realmente ha ocurrido. En este contexto, es relevante reconocer que los pacientes con narcolepsia se quejan, con cierta frecuencia, de problemas de memoria. Estas quejas podrían estar relacionadas con la gravedad del SDE.
Las alucinaciones hipnagógicas (HH) son experiencias perceptivas vívidas que ocurren durante la transición de la vigilia al sueño (las experiencias relatadas durante la transición del sueño a la vigilia se denominan alucinaciones hipnopómpicas). La parálisis del sueño (PS) consiste en una pérdida temporal generalizada del tono muscular que puede producirse entre la transición de la vigilia al sueño o del sueño a la vigilia. Normalmente se experimenta como una incapacidad para moverse o hablar mientras se es totalmente consciente del entorno.
Las alteraciones del sueño nocturno también se han identificado como un síntoma relevante en la narcolepsia. De hecho, se ha sugerido que este síntoma representa el quinto hallazgo clínico más importante de la enfermedad. El conjunto de todos los síntomas descritos hasta ahora se ha identificado como la pénada narcoléptica.
El sueño REM es fundamental para entender la narcolepsia
La mayoría de las características clínicas de la narcolepsia representan intrusiones inapropiadas del sueño REM en el ciclo de sueño/vigilia, por ejemplo, la atonía del sueño REM, cuando se intruye en la vigilia, da lugar a episodios de cataplexia. En el caso de la parálisis del sueño, la inhibición motora del sueño REM se experimenta en el momento de la transición de la vigilia al sueño, o del sueño a la vigilia. Las alucinaciones hipnagógicas (o hipnopómpicas) también representan la intrusión de la actividad onírica en las mismas transiciones que las descritas para la parálisis del sueño. La intrusión persistente del sueño REM en el ciclo de sueño/vigilia ha permitido la definición operativa de los criterios del laboratorio del sueño necesarios para el diagnóstico de la narcolepsia.
Información derivada de la evaluación del laboratorio del sueño
La evaluación del laboratorio del sueño debe consistir en una polisomnografía nocturna seguida de una prueba de latencia múltiple del sueño (MSLT). La evaluación del laboratorio permite la caracterización objetiva del sueño y ayuda a eliminar otras patologías del sueño como posibles causas de la presentación clínica del paciente. Si la polisomnografía nocturna demuestra una apnea obstructiva del sueño severa, esta condición debe ser tratada primero ya que la normalización de la ventilación durante el sueño podría resultar en la resolución del SDE y eliminar la evidencia polisomnográfica de la narcolepsia. Además, se ha informado de un trastorno del comportamiento REM en hasta un 10% de los pacientes con narcolepsia. Los movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño se documentan con cierta frecuencia durante la evaluación en el laboratorio del sueño.
Los criterios polisomnográficos para el diagnóstico de la narcolepsia consisten en la confirmación del SDE en el MSLT y en los períodos REM de inicio múltiple del sueño (SOREMP). Un SOREMP se define por el inicio del sueño REM en los 15 minutos siguientes al inicio del sueño. Estos criterios han demostrado ser herramientas diagnósticas fiables (incluso cuando la reevaluación se realiza años después de establecer el diagnóstico inicial2 o cuando los SOREMP se cuantifican durante repetidas oportunidades de sueño nocturno).3
Los criterios mínimos necesarios para el diagnóstico de narcolepsia requieren la confirmación de los síntomas de SDE y cataplexia. En este caso, la necesidad de una evaluación polisomnográfica podría ser discutible, aunque sigue siendo deseable al considerar las implicaciones del diagnóstico. Basándose en los datos de varios informes de investigación clínica, se sabe que la cataplejía está presente entre el 64% y el 100% de los pacientes diagnosticados con la condición.4 Se ha informado de que la HH está presente entre el 28% y el 82% de los casos con el diagnóstico de narcolepsia. En cuanto a la SP, la frecuencia reportada oscila entre el 27% y el 80%. La tétrada narcoléptica completa se ha notificado en el 11% al 48% de los casos. Estas cifras indican que sólo una parte de los pacientes con diagnóstico clínico de narcolepsia presentan las características «clásicas» de la enfermedad. Además, es posible encontrar pacientes con SDE y evidencia polisomnográfica de narcolepsia pero sin evidencia clínica de cataplexia, HH o SP. Ellos constituyen lo que se reconoce como el espectro narcoléptico. Como grupo, estos pacientes son menos sintomáticos que los afectados por la tétrada narcoléptica. En este contexto, la cataplexia parece representar un elemento crítico en la gravedad de la afección. Cuando se comparan los pacientes diagnosticados de narcolepsia, aquellos con cataplexia tienen un sueño nocturno más perturbado, informan de una mayor frecuencia de siestas diarias y admiten una mayor frecuencia de accidentes debido al SDE.5
¿Es la narcolepsia una condición familiar?
Menos del 5% de los pacientes diagnosticados de narcolepsia tienen una historia familiar del trastorno. La mayoría de los casos ocurren como manifestaciones esporádicas, y se ha especulado con una reacción autoinmune pero no se ha confirmado. En este contexto, ha resultado interesante la elevada asociación de la narcolepsia con el antígeno leucocitario humano (HLA) DQB1*0602. Sin embargo, se aconseja tener precaución al confiar en la tipificación del HLA con fines diagnósticos, en particular, si se tiene en cuenta que los individuos positivos al HLA-DQB1*0602 (no afectados por la narcolepsia) existen en la población en tasas base que oscilan entre el 12% y el 38%. Además, algunos pacientes con narcolepsia (y cataplexia) han dado negativo en las pruebas de HLA-DQB1*0602.
Nuevos descubrimientos en la investigación de la narcolepsia
El reciente descubrimiento del sistema orexinérgico/hipocretinérgico ha ampliado significativamente nuestra comprensión de los mecanismos del sueño/vigilia. Las hipocretinas (también conocidas como orexinas) son péptidos hipotalámicos producidos por células localizadas en una región dentro del hipotálamo lateral que se proyectan a regiones implicadas en la alimentación, el sueño y las funciones autonómicas.6 La investigación ha documentado la deficiencia de hipocretina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con narcolepsia y positividad al HLA-DQB1*0602. Además, los estudios postmortem en humanos han documentado la deficiencia de hipocretina en el cerebro de los narcolépticos.7 Los datos disponibles indican que el análisis de los niveles de hipocretina-1 en el LCR es probable que represente una futura herramienta de diagnóstico para los pacientes en los que se sospecha el diagnóstico de narcolepsia8; sin embargo, es necesario seguir investigando en este ámbito para establecer plenamente la sensibilidad y la especificidad de esta herramienta de diagnóstico potencialmente útil.
Tratamiento de la narcolepsia
El tratamiento de la narcolepsia debe aplicarse en el contexto de unas buenas prácticas de higiene del sueño. Un horario de sueño regular es crítico para la preservación del ciclo de sueño/vigilia. La tradición clínica ha defendido la implementación de siestas cortas, de 10 a 20 minutos de duración, como medio para mejorar el estado de alerta en pacientes con narcolepsia. Las investigaciones que evalúan los efectos de las siestas en esta población han sido escasas, y los resultados de un estudio cuestionan la creencia largamente sostenida de que las siestas cortas son exclusivamente beneficiosas. De hecho, una oportunidad de siesta de 2 horas fue más beneficiosa cuando se comparó con una oportunidad de siesta de 15 minutos en este estudio en particular.9 Desgraciadamente, se demostró que el beneficio de la siesta más larga se perdió 3 horas después y, por lo tanto, se corroboró el beneficio transitorio de las siestas diurnas.
La intervención farmacológica debe estar dirigida a los síntomas del paciente. En el caso del SDE, el uso de medicamentos que promueven la vigilia representa una intervención crítica para mejorar la calidad de vida del paciente. Las anfetaminas y el metilfenidato se han utilizado durante muchos años con cierto éxito. El modafinilo es estructuralmente diferente de los estimulantes tradicionales del sistema nervioso central (SNC), tiene menos efectos secundarios cardiovasculares (en comparación con los estimulantes tradicionales del SNC) y ha sido bien tolerado cuando se utiliza durante períodos prolongados.10 El hígado metaboliza el modafinilo mediante la acción de las enzimas P450, que convierten los fármacos lipofílicos en compuestos hidrosolubles. En concreto, el modafinilo es un inductor del sistema enzimático 3A4 y puede repercutir en la concentración de otros fármacos que son metabolizados por este sistema enzimático concreto. Como resultado de este efecto, las pacientes femeninas a las que se les prescriba modafinilo no deben confiar únicamente en el uso de anticonceptivos esteroideos, ya que las concentraciones de estos productos podrían reducirse debido a la posible inducción del sistema enzimático 3A4.
La cataplejía (y los demás síntomas auxiliares de la narcolepsia) se ha tratado tradicionalmente utilizando tricíclicos. Agentes como la imipramina y la protriptilina se han utilizado con cierto éxito. La disponibilidad de nuevos antidepresivos, incluidos los inhibidores de la recaptación de serotonina y los agentes de doble acción, ha ampliado el repertorio de medicamentos disponibles para el tratamiento de estos síntomas. La reciente introducción en el mercado estadounidense del gammahidroxibutirato (GHB) con la indicación terapéutica específica de la cataplexia hace que este fármaco esté disponible en este mercado por primera vez. El medicamento ha estado disponible en otros países durante muchos años, pero la preocupación por el uso/abuso recreativo del GHB ha estado presente. El GHB tiene profundos efectos hipnóticos y disminuye la frecuencia de los episodios de cataplexia, lo que lo convierte en una intervención deseable para los casos más graves de narcolepsia. El medicamento se dispensa en forma de formulación líquida y se toma a la hora de acostarse inmediatamente después de retirarse debido a su rápida tasa de absorción; sin embargo, debido a su corta vida media, es necesaria una segunda dosis entre 2,5 y 4 horas después. Los estudios que evalúan la eficacia del compuesto han establecido que dosis de 3 a 9 g/noche (tomadas en dosis igualmente divididas) produjeron una mejora clínica significativa entre los pacientes narcolépticos.11
El tratamiento eficaz de la narcolepsia requiere que el paciente comprenda la naturaleza crónica de la enfermedad y se beneficie del apoyo de la familia y los amigos. El clínico debe permanecer atento a la posible necesidad de realizar ajustes en la medicación y detectar síntomas o signos de depresión, ya que los pacientes podrían desarrollar comorbilidad con condiciones psiquiátricas. Además, como es probable que la enfermedad comience en la adolescencia temprana o media, el profesional sanitario debe estar preparado para educar a los pacientes sobre la importancia de los síntomas del SED. En particular, se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni manejen maquinaria cuando estén sintomáticos. En este contexto, también es importante aconsejar a los pacientes sobre las implicaciones de tener un diagnóstico de narcolepsia a la hora de tomar decisiones profesionales o laborales. Deben evitarse el alcohol, las drogas recreativas y los medicamentos no recetados. Por último, se debe animar a los pacientes a informarse sobre su enfermedad y a familiarizarse con recursos como la Fundación Nacional del Sueño y la Red de Narcolepsia.
Leon Rosenthal, MD, es médico de plantilla en Sleep Medicine Associates of Texas, Dallas.
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