FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de acción
Isradipino es un bloqueador de los canales de calcio de dihidropiridina. Se une a los canales de calcio con gran afinidad y especificidad e inhibe el flujo de calcio en el músculo cardíaco y liso. Los efectos observados en los experimentos mecanísticos in vitro y estudiados en animales intactos y en el hombre son compatibles con este mecanismo de acción y son típicos de la clase.
A excepción de la actividad diurética, cuyo mecanismo no se comprende claramente, los efectos farmacodinámicos de la isradipina observados en animales enteros también pueden explicarse por la actividad de bloqueo de los canales de calcio, especialmente los efectos dilatadores en las arteriolas que reducen la resistencia sistémica y disminuyen la presión arterial, con un pequeño aumento de la frecuencia cardíaca en reposo. Aunque, al igual que otros bloqueadores de los canales de calcio de dihidropiridina, la isradipina tiene efectos inotrópicos negativos in vitro, los estudios realizados en animales anestesiados intactos han demostrado que el efecto vasodilatador se produce a dosis inferiores a las que afectan a la contractilidad. En pacientes con una función ventricular normal, las propiedades reductoras de la poscarga de isradipino conducen a un cierto aumento del gasto cardíaco.
Los efectos en pacientes con una función ventricular deteriorada no se han estudiado completamente.
Efectos clínicos
Las reducciones relacionadas con la dosis en la presión arterial en posición supina y de pie se consiguen en un plazo de 2 a 3 horas tras dosis orales únicas de 2.5 mg, 5 mg, 10 mg y 20 mg de DynaCirc® (isradipino), con una duración de la acción (al menos el 50% de la respuesta máxima) de más de 12 horas tras la administración de la dosis más alta.
DynaCirc® (isradipino) ha demostrado en ensayos clínicos controlados y a doble ciego ser un agente antihipertensivo eficaz cuando se utiliza como monoterapia o cuando se añade al tratamiento con diuréticos de tipo tiazídico. Durante la administración crónica, las dosis divididas (b.i.d.) en el rango de 5-20 mg diarios han demostrado ser efectivas, con una respuesta en el punto mínimo (antes de la siguiente dosis) superior al 50% del efecto de la presión arterial máxima. La respuesta está relacionada con la dosis entre 5-10 mg diarios. DynaCirc® (isradipino) es igualmente eficaz en la reducción de la presión arterial en posición supina, sentada y de pie.
En la administración crónica, los aumentos de la frecuencia del pulso en reposo fueron de una media de 3-5 latidos/min. Estos aumentos no estaban relacionados con la dosis.
Hemodinámica
En el hombre, la vasodilatación periférica producida por DynaCirc® (isradipino) se refleja en una disminución de la resistencia vascular sistémica y un aumento del gasto cardíaco. Los estudios hemodinámicos realizados en pacientes con una función ventricular izquierda normal produjeron, tras la administración intravenosa de isradipino, aumentos en el índice cardíaco, el índice de volumen sistémico, el flujo sanguíneo del seno coronario, la frecuencia cardíaca y el pico positivo de dP/dt del ventrículo izquierdo. La resistencia vascular sistémica, coronaria y pulmonar disminuyó. Estos estudios se realizaron con dosis de isradipino que produjeron disminuciones clínicamente significativas de la presión arterial. No se han evaluado las consecuencias clínicas de estos efectos hemodinámicos, si es que los hay.
Los efectos sobre la frecuencia cardíaca son variables, dependiendo de la velocidad de administración y de la presencia de una condición cardíaca subyacente. Aunque se observan aumentos tanto en la dP/dt positiva máxima como en la fracción de eyección del VI cuando se administra isradipino intravenoso, es imposible concluir que éstos representen un efecto inotrópico positivo debido a los cambios simultáneos en la precarga y la poscarga. En pacientes con enfermedad arterial coronaria sometidos a estimulación auricular durante un cateterismo cardíaco, el isradipino intravenoso disminuyó las anomalías del rendimiento sistólico. En pacientes con disfunción ventricular izquierda moderada, la isradipina oral e intravenosa en dosis que reducen la presión arterial entre un 12% y un 30%, dio lugar a una mejora del índice cardíaco sin aumento de la frecuencia cardíaca, y sin cambio o reducción de la presión capilar pulmonar en cuña. La combinación de isradipino y propranolol no afectó significativamente a la dP/dt máxima del ventrículo izquierdo. No se han evaluado las consecuencias clínicas de estos efectos.
Efectos electrofisiológicos
En general, no se observaron efectos perjudiciales sobre el sistema de conducción cardíaca con el uso de DynaCirc® (isradipino).
Los estudios electrofisiológicos se realizaron en pacientes con una función normal del nódulo sinusal y atrioventricular. El isradipino intravenoso en dosis que reducen la presión arterial sistólica no afectó a los intervalos PR, QRS, AH* o HV*.
No se observaron cambios en la longitud del ciclo de Wenckebach, ni en los períodos refractarios auricular y ventricular. En un estudio se observó una ligera prolongación del intervalo QTC del 3%. Los efectos sobre el tiempo de recuperación del nódulo sinusal (TCRS) fueron leves o no se observaron.
En pacientes con síndrome del seno enfermo, a dosis que redujeron significativamente la presión arterial, isradipino intravenoso no produjo ningún efecto depresor sobre la función del nódulo sinusal y atrioventricular.
Farmacocinética y metabolismo
Isradipino se absorbe en un 90%-95% y está sujeto a un extenso metabolismo de primer paso, lo que resulta en una biodisponibilidad de alrededor del 15%-24%. Isradipino es detectable en el plasma en los 20 minutos siguientes a la administración de dosis orales únicas de 2,5-20 mg, y las concentraciones máximas de aproximadamente 1 ng/mL/mg de dosis se producen aproximadamente 1,5 horas después de la administración del fármaco. La administración de DynaCirc® (isradipino) con alimentos aumenta significativamente el tiempo hasta el pico en aproximadamente una hora, pero no tiene efecto sobre la biodisponibilidad total (área bajo la curva) del fármaco. El isradipino se une en un 95% a las proteínas plasmáticas. Tanto la concentración plasmática máxima como el AUC muestran una relación lineal con la dosis en el intervalo de dosis de 0-20 mg. La eliminación de isradipino es bifásica, con una semivida inicial de 1½-2 horas y una semivida final de unas 8 horas. El aclaramiento corporal total de isradipino es de 1,4 L/min y el volumen aparente de distribución es de 3 L/kg. La isradipina se metaboliza completamente antes de su excreción, y no se detecta ningún fármaco inalterado en la orina. Se han caracterizado seis metabolitos en sangre y orina, siendo los monoácidos del derivado de la piridina y un producto cíclico de la lactona el 75% del material identificado. Aproximadamente el 60%-65% de una dosis administrada se excreta en la orina y el 25%-30% en las heces. El deterioro renal leve (aclaramiento de creatinina de 30-80 mL/min) aumenta la biodisponibilidad (AUC) de isradipino en un 45%. El deterioro progresivo invierte esta tendencia, y los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 10 mL/min) que han estado en hemodiálisis muestran un AUC entre un 20% y un 50% menor que los voluntarios sanos. No se dispone de información farmacocinética sobre el tratamiento del fármaco durante la hemodiálisis. En los pacientes de edad avanzada, la Cmáx y el AUC aumentan un 13% y un 40%, respectivamente; en los pacientes con insuficiencia hepática, la Cmáx y el AUC aumentan un 32% y un 52%, respectivamente (véase POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).