Gut 2015;64: 700-706

Los pacientes con esófago de Barrett con displasia de bajo grado pueden ser estratificados con precisión en cuanto al riesgo después de la revisión histológica por un panel de expertos en patología

Lucas C Duits, K Nadine Phoa, Wouter L Curvers, Fiebo J W ten Kate, Gerrit A Meijer, Cees A Seldenrijk, G Johan Offerhaus, Mike Visser, Sybren L Meijer, Kausilia K Krishnadath, Jan G P Tijssen, Rosalie C Mallant-Hent, Jacques J G H M Bergman

Objetivo

Las tasas de progresión maligna reportadas para la displasia de bajo grado (LGD) en el esófago de Barrett (BO) varían ampliamente. Se aconseja la revisión histológica por expertos de la LGD, pero se dispone de datos limitados sobre su valor clínico. Este estudio de cohorte retrospectivo tenía como objetivo determinar el valor de un panel de expertos en patología organizado en el Comité Asesor de Barrett (BAC) holandés mediante la investigación de las tasas de incidencia de la displasia de alto grado (HGD) y el adenocarcinoma esofágico (OAC) después de la revisión experta de LGD.

Diseño

Se incluyeron todos los casos de BO remitidos al BAC para la revisión histológica de LGD diagnosticados entre 2000 y 2011. El diagnóstico del panel de expertos se relacionó con el resultado histológico durante el seguimiento endoscópico.El punto final primario fue el desarrollo de HGD u OAC.

Resultados

Se incluyeron 293 pacientes con LGD (76% hombres; media de 63 años ±11,9). Tras la revisión histológica, el 73% fue degradado a BO no displásico (NDBO) o indefinido por displasia (IND). En el 27% se confirmó el diagnóstico inicial de LGD. Se realizó un seguimiento endoscópico en 264 pacientes (90%) con una mediana de seguimiento de 39 meses (IQR 16-72). Para la LGD confirmada, el riesgo de HGD/OAC fue del 9,1% por paciente-año. Los pacientes degradados a NDBO o IND tenían un riesgo de progresión maligna del 0,6% y del 0,9% por paciente-año, respectivamente.

Conclusiones

La LGD confirmada en BO tiene un riesgo notablemente mayor de progresión maligna. Sin embargo, la gran mayoría de los pacientes con LGD comunitaria serán degradados tras la revisión de los expertos y tendrán un bajo riesgo de progresión. Por lo tanto, todos los pacientes de BO con LGD deben someterse a una revisión histológica experta del diagnóstico para una adecuada estratificación del riesgo.

JAMA. 2014;311:1209-1217

Ablación por radiofrecuencia frente a vigilancia endoscópica para pacientes con esófago de Barrett y displasia de bajo grado Un ensayo clínico aleatorio

K. Nadine Phoa, MD; Frederike G. I. van Vilsteren, MD; Bas L. A. M.Weusten, MD; Raf Bisschops, MD; Erik J. Schoon, MD; Krish Ragunath, MD; Grant Fullarton, MD; Massimiliano Di Pietro, MD; Narayanasamy Ravi, MD; Mike Visser, MD; G. Johan Offerhaus, MD; Cees A. Seldenrijk, MD; Sybren L. Meijer, MD; Fiebo J.W. ten Kate, MD; Jan G. P. Tijssen, PhD; Jacques J. G. H.M. Bergman, MD, PhD

Importancia

El esófago de Barrett que contiene displasia de bajo grado se asocia con un mayor riesgo de desarrollar adenocarcinoma esofágico, un cáncer cuya incidencia aumenta rápidamente en el mundo occidental.

Objetivo

Investigar si la ablación endoscópica por radiofrecuencia podría disminuir la tasa de progresión neoplásica.

Diseño, entorno y participantes

Ensayo clínico aleatorio multicéntrico en el que se inscribieron 136 pacientes con un diagnóstico confirmado de esófago de Barrett que contenía displasia de bajo grado en 9 centros europeos entre junio de 2007 y junio de 2011. El seguimiento de los pacientes finalizó en mayo de 2013.

Intervenciones

Los pacientes elegibles fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 al tratamiento endoscópico con ablación por radiofrecuencia (ablación) o a la vigilancia endoscópica (control). La ablación se realizó con el dispositivo de balón para la ablación circunferencial del esófago o con el dispositivo focal para la ablación dirigida, con un máximo de 5 sesiones permitidas.

Resultados y medidas principales

El resultado primario fue la progresión neoplásica a displasia de alto grado o adenocarcinoma durante un seguimiento de 3 años desde la aleatorización. Los resultados secundarios fueron la erradicación completa de la displasia y la metaplasia intestinal y los acontecimientos adversos.

Resultados

Sesenta y ocho pacientes fueron aleatorizados para recibir la ablación y 68 para recibir el control. La ablación redujo el riesgo de progresión a displasia de alto grado o adenocarcinoma en un 25,0% (1,5% para la ablación frente a 26,5% para el control; IC del 95%, 14,1%-35,9%; P < .001) y el riesgo de progresión a adenocarcinoma en un 7,4% (1,5% para la ablación frente a 8,8% para el control; IC del 95%, 0%-14,7%; P = .03). Entre los pacientes del grupo de ablación, la erradicación completa se produjo en el 92,6% para la displasia y el 88,2% para la metaplasia intestinal, en comparación con el 27,9% para la displasia y el 0,0% para la metaplasia intestinal entre los pacientes del grupo de control (P < .001). Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento se produjeron en el 19,1% de los pacientes que recibieron la ablación (P < 0,001). El acontecimiento adverso más frecuente fue la estenosis, que se produjo en 8 pacientes que recibieron la ablación (11,8%), todos ellos resueltos mediante dilatación endoscópica (mediana, 1 sesión). El consejo de supervisión de datos y seguridad recomendó la finalización temprana del ensayo debido a la superioridad de la ablación para el resultado primario y a la posibilidad de que se produjeran problemas de seguridad de los pacientes si el ensayo continuaba.

Conclusiones y relevancia

En este ensayo aleatorizado de pacientes con esófago de Barrett y un diagnóstico confirmado de displasia de bajo grado, la ablación por radiofrecuencia dio lugar a una reducción del riesgo de progresión neoplásica durante 3 años de seguimiento.

Gastroenterología 2015;online (doi:10.1053/j.gastro.2015.04.013.)

La ablación por radiofrecuencia se asocia a una menor progresión neoplásica en pacientes con esófago de Barrett y displasia de bajo grado confirmada

Aaron J. Small, MD, MSCE, James L. Araujo, MD, Cadman L. Leggett, MD, Aaron H. Mendelson, MD, Anant Agarwalla, MD, Julian A. Abrams, MD, MPH, Charles J. Lightdale, MD, Timothy C. Wang, MD, Prasad G. Iyer, MD, MS, Kenneth K. Wang, MD, Anil K. Rustgi, MD, Gregory G. Ginsberg, MD, Kimberly A. Forde, MD, MHS, Phyllis A. Gimotty, PhD, James D. Lewis, MD, MSCE, Gary W. Falk, MD, MS, Meenakshi Bewtra, MD, MPH, PhD

Antecedentes & Objetivos

El esófago de Barrett (EB) con displasia de bajo grado (LGD) puede progresar a displasia de alto grado (HGD) y adenocarcinoma esofágico (EAC). La ablación por radiofrecuencia (ARF) ha demostrado ser un tratamiento eficaz para la LGD en los ensayos clínicos, pero su eficacia en la práctica clínica no está clara. Comparamos la tasa de progresión de la LGD después de la ARF con la de la vigilancia endoscópica sola en la práctica clínica habitual.

Métodos

Realizamos un estudio retrospectivo de los pacientes que se sometieron a la ARF (n=45) o a la endoscopia de vigilancia (n=125) para la LGD, confirmada por al menos un patólogo experto, desde octubre de 1992 hasta diciembre de 2013 en 3 centros médicos de Estados Unidos. Se utilizó un análisis de regresión de Cox para evaluar la asociación entre la progresión y la ARF.

Resultados

Los datos se recogieron durante períodos de seguimiento medios de 889 días (rango intercuartil, 264-1623 días) después de la ARF y 848 días (rango intercuartil, 322-2355 días) después de la endoscopia de vigilancia (P=.32). Las tasas anuales de progresión a HGD o EAC fueron del 6,6% en el grupo de vigilancia y del 0,77% en el grupo de ARF. El riesgo de progresión a HGD o EAC fue significativamente menor entre los pacientes que se sometieron a ARF que los que se sometieron a vigilancia (cociente de riesgo ajustado, 0,06; intervalo de confianza del 95%, 0,008-0,48).

Conclusiones

Entre los pacientes con EB y LGD confirmada, las tasas de progresión a un punto final combinado de HGD y EAC fueron menores entre los tratados con ARF que entre los pacientes no tratados. Aunque no se puede excluir el sesgo de selección, estos resultados proporcionan pruebas adicionales para el uso de la terapia de ablación endoscópica para la LGD.

Lo que hay que saber

La displasia de bajo grado (neoplasia intraepitelial de bajo grado, LGIN) es difícil de distinguir de la inflamación histopatológicamente. Los índices de varianza interobservador suelen mostrar valores kappa inferiores a 0,4 (1-5), lo que representa un nivel pobre de varianza interobservador. El grupo de investigación de Ámsterdam ya demostró en un estudio anterior que, entre 147 diagnósticos de LGIN procedentes de consultas de patología, la reevaluación por parte de patólogos gastrointestinales especializados sólo confirmaba los hallazgos en el 15% de los casos. Entre este 15% de los pacientes, sin embargo, el 85% desarrolló neoplasias de mayor grado (IN de alto grado o carcinoma) durante el seguimiento posterior (con una media de 9 años); esto sólo ocurrió en el 4,6% del 85% restante de los pacientes (6).

Este estudio multicéntrico de Ámsterdam muestra que la LGIN confirmada histopatológicamente tiene un riesgo de progresión anual del 9,1% (7). Un total de 293 pacientes con LGIN cuyos casos se presentaron a un panel de patólogos expertos recibieron una nueva evaluación, y el diagnóstico se confirmó en el 27%, una cifra ligeramente mayor. Durante el periodo medio de seguimiento (36 meses, con una tasa de seguimiento del 90%), los pacientes con diagnóstico confirmado desarrollaron neoplasias de mayor grado con una frecuencia 10 veces mayor que el resto de pacientes (0,6-0,9% al año). Sin embargo, sólo se disponía de los resultados rudimentarios de las endoscopias iniciales y de seguimiento en cada caso (fecha, «puntos de referencia endoscópicos», número de biopsias), por lo que no está claro cuántos pacientes tenían lesiones visibles por endoscopia, uno de los pocos puntos débiles del estudio. La mediana del número de endoscopias de seguimiento fue de 2, y con una longitud media del segmento de Barrett de 4 cm, se tomaron ocho biopsias, por lo que hubo un buen cumplimiento de las directrices.

La decisión de tratar a los pacientes con Barrett y LGIN depende, por tanto, de forma decisiva de que los hallazgos histopatológicos sean confirmados por una segunda opinión. Además, el aspecto endoscópico también desempeña un papel (aunque esto no se discute en los estudios de Ámsterdam). Los resultados de un estudio aleatorizado de Ámsterdam publicado hace un año muestran que la ablación por radiofrecuencia del Barrett en presencia de una LGIN confirmada retrasa de forma decisiva la tasa de progresión (8). Por cierto, se excluyeron los pacientes con lesiones visibles por endoscopia. Los resultados detallados son los siguientes:

	Grupo de ablación (n = 68)	Control (n = 68)	Reducción del riesgo
Progresión a HGIN/carcinoma	1.5%	26,5%	25%
Progresión a carcinoma	1.5%	8.8%	7.4%
	Ambas diferencias son significativas
Éxito del tratamiento en el grupo de ARF (mediana de tres sesiones)
Erradicación completa	Displasia inicial		92.6%
	Displasia y Barrett inicialmente		88,2%
	Displasia durante el seguimiento		98.4%
	Displasia y Barrett durante el seguimiento		90.0%

Para matizar esto, sin embargo, hay que mencionar que los buenos resultados del grupo de Ámsterdam y sus compañeros de investigación no han sido confirmados por todos los grupos. En los trabajos rutinarios, las tasas de ablación son más bajas y las de recidiva más altas (9-14), y en los estudios con buenos resultados a largo plazo, la letra pequeña muestra a veces que el 55% de los pacientes recibieron un tratamiento de radiofrecuencia repetido después de haber alcanzado el punto final, sin confirmación histológica en el 62% de estos casos (15). Si se realiza un tratamiento de seguimiento constante, los resultados son, por supuesto, mejores.

Estos resultados se han confirmado ahora en un estudio retrospectivo, no aleatorizado, realizado en Estados Unidos, aunque con un descenso bastante pronunciado del grado de evidencia implicado. Resulta sorprendente que este estudio multicéntrico retrospectivo y no aleatorizado, relativamente pequeño y realizado durante un período de 11 años en tres centros estadounidenses, haya sido aceptado por la revista Gastroenterology. Durante un período de seguimiento de sólo 2,5 años, las tasas de progresión fueron del 6,6% (LGIN, n = 45) frente al 0,8% (controles, n = 123). Por lo que se desprende de los resultados, tres pacientes del grupo de ablación y 13 del grupo de control presentaban lesiones nodulares focales en la endoscopia, y algunos también se sometieron a RME; estos pacientes deberían haber sido realmente excluidos. Se trató, pues, de una confirmación metodológica bastante débil de las pruebas, aunque los resultados apuntan en la misma dirección.

1. Wani S, Falk GW, Post J, et al. Factores de riesgo para la progresión de la displasia de bajo grado en pacientes con esófago de Barrett. Gastroenterología 2011;141:1179-86, 1186
2. Skacel M, Petras RE, Gramlich TL, et al. El diagnóstico de la displasia de bajo grado en el esófago de Barrett y sus implicaciones para la progresión de la enfermedad. Am J Gastroenterol2000;95:3383-7.
3. Wani S, Mathur SC, Curvers WL, et al. Mayor acuerdo interobservador por resección endoscópica de la mucosa que por muestras de biopsia en la displasia de Barrett. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:783-8.
4. Coco DP, Goldblum JR, Hornick JL, et al. Interobserver variability in the diagnosis of crypt dysplasia in Barrett esophagus. Am J Surg Pathol 2011;35:45-54.
5. Voltaggio L, Montgomery EA, Lam-Himlin D. Un enfoque clínico e histopatológico sobre el esófago de Barrett y la displasia relacionada con Barrett. Arch Pathol Lab Med. 2011 Oct;135(10):1249-60.
6. Curvers WL, ten Kate FJ, Krishnadath KK, Visser M, Elzer B, Baak LC, Bohmer C, Mallant-Hent RC, van Oijen A, Naber AH, Scholten P, Busch OR, Blaauwgeers HG, Meijer GA, Bergman JJ. Displasia de bajo grado en el esófago de Barrett: sobrediagnosticada y subestimada. Am J Gastroenterol. 2010 Jul;105(7):1523-30. Epub 2010 May 11.
7. Duits LC, Phoa KN, Curvers WL, Ten Kate FJ, Meijer GA, Seldenrijk CA, Offerhaus GJ, Visser M, Meijer SL, Krishnadath KK, Tijssen JG, Mallant-Hent RC, Bergman JJ. Los pacientes con esófago de Barrett con displasia de bajo grado pueden ser estratificados con precisión en cuanto al riesgo después de la revisión histológica por un panel de expertos en patología.Gut. 2015 Mayo;64(5):700-6. Epub 2014 Jul 17.
8. Phoa KN, van Vilsteren FG, Weusten BL, Bisschops R, Schoon EJ, Ragunath K, Fullarton G, Di Pietro M, Ravi N, Visser M, Offerhaus GJ, Seldenrijk CA, Meijer SL, ten Kate FJ, Tijssen JG, Bergman JJ. Radiofrequency ablation vs endoscopic surveillance for patients with Barrett esophagus and low-grade dysplasia: a randomized clinical trial. JAMA. 2014 Mar 26;311(12):1209-17.
9. Orman ES, Li N, Shaheen NJ. Eficacia y durabilidad de la ablación por radiofrecuencia para el esófago de Barrett: revisión sistemática y metaanálisis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 Oct;11(10):1245-55. doi: 10.1016/j.cgh.2013.03.039. Epub 2013 May 2.
10. Lee JK, Cameron RG, Binmoeller KF, Shah JN, Shergill A, Garcia-Kennedy R, Bhat YM. Recurrencia de displasia subescamosa y carcinoma después de una terapia endoscópica y de ablación por radiofrecuencia exitosa para el esófago de Barrett displásico. Endoscopy. 2013 Jul;45(7):571-4. doi: 10.1055/s-0032-1326419. Epub 2013 Apr 16.
11. Gupta M, Iyer PG, Lutzke L, Gorospe EC, Abrams JA, Falk GW, Ginsberg GG, Rustgi AK, Lightdale CJ, Wang TC, Fudman DI, Poneros JM, Wang KK. Recurrence of esophageal intestinal metaplasia after endoscopic mucosal resection and radiofrequency ablation of Barrett’s esophagus: results from a US Multicenter Consortium. Gastroenterology. 2013 Jul;145(1):79-86.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2013.03.008. Epub 2013 Mar 15.
12. Guarner-Argente C, Buoncristiano T, Furth EE, Falk GW, Ginsberg GG. Resultados a largo plazo de pacientes con esófago de Barrett y displasia de alto grado o cáncer temprano tratados con terapias endoluminales con intención de erradicación completa. Gastrointest Endosc. 2013 Feb;77(2):190-9. doi: 10.1016/j.gie.2012.10.013.
13. Dulai PS, Pohl H, Levenick JM, Gordon SR, MacKenzie TA, Rothstein RI. Radiofrequency ablation for long- and ultralong-segment Barrett’s esophagus: a comparative long-term follow-up study. Gastrointest Endosc. 2013 Abr;77(4):534-41. doi: 10.1016/j.gie.2012.10.021. Epub 2013 Jan 3.
14. Orman ES, Kim HP, Bulsiewicz WJ, Cotton CC, Dellon ES, Spacek MB, Chen X, Madanick RD, Pasricha S, Shaheen NJ. Intestinal metaplasia recursive infrequently in patients successfully treated for Barrett’s esophagus with radiofrequency ablation. Am J Gastroenterol. 2013 Feb;108(2):187-95; quiz 196. doi: 10.1038/ajg.2012.413. Epub 2012 Dec 18.
15. Shaheen NJ, Overholt BF, Sampliner RE, Wolfsen HC, Wang KK, Fleischer DE, Sharma VK, Eisen GM, Fennerty MB, Hunter JG, Bronner MP, Goldblum JR, Bennett AE, Mashimo H, Rothstein RI, Gordon SR, Edmundowicz SA, Madanick RD, Peery AF, Muthusamy VR, Chang KJ, Kimmey MB, Spechler SJ, Siddiqui AA, Souza RF, Infantolino A, Dumot JA, Falk GW, Galanko JA, Jobe BA, Hawes RH, Hoffman BJ, Sharma P, Chak A, Lightdale CJ. Durabilidad de la ablación por radiofrecuencia en el esófago de Barrett con displasia. Gastroenterology. 2011 Aug;141(2):460-8. doi: 10.1053/j.gastro.2011.04.061. Epub 2011 May 6.