El lupus eritematoso sistémico (LES) sigue siendo una enfermedad con una importante mortalidad. Aunque a los 5 años del diagnóstico el 92% de los pacientes están vivos, el pronóstico cae al 82% de supervivencia a los 10 años, al 76% a los 15 años y sólo al 68% a los 20 años en Toronto. Se ha producido una mejora en la supervivencia, ya que la tasa de mortalidad estandarizada en los pacientes reclutados en la cohorte de Toronto en 1970-1977 fue de 10,1 (IC del 95%: 6,5-15,0), en comparación con 3,3 (IC del 95%: 1,8-5,7) para los reclutados entre 1986 y 1994. Los datos de otros centros de EE.UU. y Europa han sido similares. Los estudios publicados en torno a 1980 revelaron que alrededor del 80% de los pacientes sobrevivían 5 años y alrededor del 60% sobrevivían 10 años. Estudios más recientes han demostrado que la supervivencia a los 5 años se acerca al 90-95% y que el 70-85% de los pacientes sobreviven 10 años. En la mayoría de los estudios, los pacientes con afectación renal han tenido un peor pronóstico que los que no tienen enfermedad renal. No obstante, la supervivencia ha mejorado en los pacientes con enfermedad renal que acudieron a un centro del Reino Unido entre 1976 y 1986 (81% de supervivencia a los 10 años), en comparación con los que acudieron entre 1963 y 1975 (56% de supervivencia a los 10 años).

La causa más común de muerte ha sido la infección, tanto en las muertes tempranas como en las tardías. El LES activo contribuye a cerca de un tercio de las muertes tempranas, pero con menos frecuencia a las muertes tardías. Sin embargo, las muertes relacionadas con la enfermedad vascular aguda y crónica, incluyendo la muerte súbita, son más comunes en aquellos que mueren más de 5 años después del diagnóstico. Sin embargo, el pronóstico no se limita a la muerte. Existe una morbilidad considerable asociada a una supervivencia más prolongada tras el diagnóstico de LES. La mayoría de los médicos que atienden a pacientes con lupus estarán familiarizados con pacientes en los que la enfermedad activa se ha resuelto pero los pacientes han sufrido síntomas relacionados con la acumulación de daño crónico . Tanto la enfermedad activa como el daño pueden asociarse a un deterioro de la calidad de vida y a una reducción de la capacidad funcional, aunque otros factores, como el entorno psicosocial del paciente, también afectarán a la percepción que éste tenga de su enfermedad . Una vez mejorada la terapia para la enfermedad de lupus activa, el reto consiste ahora en comprender y prevenir las complicaciones a largo plazo de esta enfermedad, ya sean debidas a los efectos de la propia enfermedad, a las terapias utilizadas o a enfermedades comórbidas (quizás con mecanismos de enfermedad subyacentes asociados o con una predisposición genética vinculada).

Daño crónico

El daño crónico en los pacientes con lupus se define como un cambio no reversible, presente clínicamente, que se ha desarrollado desde el inicio del lupus. La evaluación del daño se ha visto facilitada por el desarrollo del índice de daño (DI) de las Clínicas Cooperantes Internacionales de Lupus Sistémico y el Colegio Americano de Reumatología (SLICC/ACR) . Este SLICC/ACR DI abarca 39 ítems que se dividen entre 12 sistemas. Ha demostrado tener validez de constructo y fiabilidad, y es distinto de la actividad de la enfermedad. Sin embargo, la puntuación del DI aumenta más en los pacientes con enfermedad activa en dos puntos de tiempo con 5 años de diferencia, que en aquellos con enfermedad menos activa . Se ha demostrado que el daño renal o pulmonar en el primer año del diagnóstico predice el riesgo de diálisis o de muerte en los 10 años siguientes. El mayor riesgo de muerte en aquellos con daños tempranos (dentro de los 2 años del diagnóstico) también se demostró en otros estudios del grupo SLICC y del grupo de Toronto.

Alrededor del 40% de los pacientes de la cohorte de lupus de Birmingham han desarrollado al menos un elemento de daño. Los sistemas más frecuentemente implicados son el musculoesquelético (15% pacientes), el neuropsiquiátrico (11% pacientes) y el cardiovascular (9% pacientes). Los sistemas menos afectados son la malignidad (3% pacientes), la diabetes mellitus (3% pacientes) y el fallo gonadal prematuro (2% pacientes) (observaciones no publicadas). El resto de esta revisión abordará sólo tres de estas complicaciones a largo plazo del lupus: la enfermedad vascular (la principal causa de daño neuropsiquiátrico y cardiovascular), la osteoporosis (potencialmente el elemento de daño musculoesquelético más evitable) y la malignidad (un elemento de daño de asociación discutible con la enfermedad lúpica y su tratamiento).

Enfermedad arterial coronaria en pacientes con LES

La forma más común de daño cardiovascular es la enfermedad arterial coronaria. Urowitz et al. llamaron por primera vez la atención sobre este hecho cuando informaron de un patrón bimodal de mortalidad en el LES, con muertes tempranas debidas al lupus y muertes tardías debidas al infarto de miocardio en la cohorte de Toronto. Posteriormente, Petri et al. informaron de que el 30% de las muertes en la cohorte de lupus de Hopkins se debían a enfermedad arterial coronaria. En 1997, Manzi et al. demostraron que el riesgo relativo de sufrir un infarto de miocardio en mujeres con lupus de entre 35 y 44 años era 52,3 veces superior al de las mujeres sin lupus. Lo más sorprendente es que dos tercios de todos los eventos coronarios en esta cohorte se produjeron en mujeres menores de 55 años. Recientemente, Bruce et al. confirmaron la baja edad de inicio de la enfermedad coronaria en la cohorte de Toronto. Descubrieron que la edad media de los infartos de miocardio en los pacientes con lupus era de 49 años, mientras que el pico de incidencia en la población general local estaba en el grupo de 65-74 años. Sin embargo, existe cierta variación entre las cohortes. En una revisión reciente, Petri analizó 13 estudios que mostraban que la prevalencia de la enfermedad arterial coronaria en los pacientes con lupus variaba entre el 6 y el 54% y la mortalidad por esta afección variaba entre el 3 y el 45%. Es probable que esto refleje las diferentes poblaciones de pacientes que aparecen en estos estudios. En California, el riesgo de hospitalización de los pacientes con lupus de entre 18 y 44 años por infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva e ictus es más de siete veces superior al de las mujeres sin lupus en California. Lamentablemente, este riesgo de enfermedad vascular prematura todavía no se aprecia ampliamente. Sé de personal de urgencias en el Reino Unido que ha enviado a casa a mujeres con lupus y dolor torácico sin una evaluación completa, alegando que son demasiado jóvenes para tener una cardiopatía isquémica, cuando en realidad estaban sufriendo un infarto agudo de miocardio a finales de los 30 años. Sin embargo, este problema no se limita a los pacientes con lupus en el Reino Unido, ya que las mujeres con cardiopatía isquémica sin lupus también han sido rechazadas en los servicios de urgencias de los Estados Unidos.

Los estudios mencionados anteriormente han demostrado que los factores de riesgo para la enfermedad arterial coronaria en el LES incluyen la edad avanzada en el momento del diagnóstico, una mayor duración de la enfermedad, un uso más prolongado de esteroides (especialmente una mayor dosis acumulada), hipercolesterolemia, hipertensión, estado posmenopáusico, obesidad, diabetes mellitus. En algunos estudios, los factores de riesgo adicionales son la pericarditis, la miocarditis, los niveles elevados de homocisteína, los anticuerpos antifosfolípidos (anticoagulante lúpico), el sexo masculino y la insuficiencia renal. Sin embargo, hay algo en la propia enfermedad lúpica que parece conferir el mayor riesgo de enfermedad arterial coronaria y la causa subyacente sigue siendo incierta. Es muy posible que el riesgo adicional que confiere el lupus esté relacionado con los efectos específicos de esta enfermedad inflamatoria y mediada por complejos inmunitarios sobre los vasos sanguíneos. Pero es difícil separar los efectos de la enfermedad grave de los efectos de las altas dosis de esteroides, ya que los mismos pacientes se ven afectados por ambos.

Hemos demostrado un aumento significativo de los niveles de colesterol total y triglicéridos, y un aumento de las subfracciones de LDL pequeñas, más aterogénicas, en los pacientes con LES en comparación con los controles. También hay un mayor nivel de hidroperóxidos lipídicos consistente con el estrés oxidativo en los pacientes con LES . Bruce et al. han demostrado que los pacientes con LES con un aumento sostenido del colesterol tienen más probabilidades de desarrollar una enfermedad coronaria. La hipercolesterolemia sostenida se asocia con la dosis acumulada de esteroides, la ausencia de terapia antipalúdica y el inicio del lupus a más de 35 años en la cohorte de Toronto . En un intento de identificar la enfermedad subclínica, Manzi et al. han estudiado la prevalencia de la placa carotídea en pacientes con LES. De 175 mujeres, de las cuales el 15% había tenido un evento arterial previo, el 40% tenía placa focal en la ecografía en modo B. Incluso en las menores de 35 años, el 19% tenía placa carotídea. El análisis de regresión logística demostró que la presencia de placa se asociaba de forma independiente con un evento coronario previo, el uso prolongado de esteroides, la edad avanzada, las lecturas de presión arterial sistólica más altas y los niveles de LDL más altos. Un acontecimiento coronario previo, la edad avanzada y una presión arterial sistólica elevada se asociaron a una formación de placa más grave. Otros métodos para identificar la enfermedad subclínica son la SPECT miocárdica, las exploraciones miocárdicas con talio y la función endotelial mediante ecografía de la arteria braquial. Los estudios que utilizan estas modalidades han sugerido que entre el 20 y el 40% de los pacientes con LES tienen cardiopatía isquémica subclínica. Los métodos más relacionados con la enfermedad clínica, como la isquemia inducida por el ejercicio y el movimiento segmentario de la pared mediante ecocardiografía, mostraron que sólo el 4-12% de los pacientes presentaban anomalías.

En la actualidad, el objetivo de la terapia debe ser conseguir un control óptimo de la enfermedad lúpica con el mínimo de esteroides, mediante el uso juicioso de agentes antipalúdicos y otros agentes inmunosupresores. Deben revisarse periódicamente los consejos sobre no fumar, el ejercicio adecuado, las dietas bajas en colesterol, el tratamiento para reducir los lípidos, el control de la presión arterial y la detección de la diabetes mellitus. El papel del folato, las vitaminas del grupo B y los antioxidantes, como las vitaminas E y C, sigue siendo incierto, pero merece la pena estudiarlo más a fondo.

Osteoporosis en pacientes con LES

Las fracturas osteoporóticas son probablemente la forma más prevenible de daño musculoesquelético. El estudio más completo fue publicado por Ramsey-Goldman et al. en 1999. Descubrieron que 86 (12%) de 702 mujeres con lupus habían sufrido al menos una fractura autodeclarada desde el inicio del LES. El ratio de morbilidad estandarizado fue de 4,7 (3,8-5,8). Las asociaciones con el tiempo transcurrido desde el diagnóstico de lupus hasta la fractura recuerdan mucho a los factores de riesgo de las enfermedades cardiovasculares: mayor edad en el momento del diagnóstico, mayor duración de la enfermedad, mayor duración del uso de esteroides, estado posmenopáusico y, en este caso, menor uso de anticonceptivos orales . Además, Ramsey-Goldman y Manzi han demostrado recientemente una asociación entre la disminución de la densidad mineral ósea (DMO) y tanto un mayor índice de placa carotídea como la presencia de calcificación de las arterias coronarias en un estudio piloto de 65 mujeres con lupus. Esto apoya el concepto de que los mecanismos inflamatorios e inmunitarios implicados en el lupus también pueden contribuir al desarrollo de ateroma y osteoporosis.

Kipen et al. estudiaron a 97 pacientes femeninas con lupus con una edad media de 44,2 años y descubrieron que había una masa ósea baja (>1 s.d. por debajo de la media de los adultos jóvenes) en la columna vertebral y el cuello femoral en más del 40% de las pacientes. Había un nivel de DMO osteoporótico (>2,5 s.d. por debajo de la media de un adulto joven) en la columna vertebral del 13% de los pacientes y en el cuello del fémur del 6% de los pacientes. Hubo una relación inversa mucho más clara entre el uso de esteroides alguna vez y el resultado de la DMO de la columna vertebral que la DMO del cuello femoral.

Incluso se ha encontrado que las mujeres premenopáusicas con lupus tienen una DMO reducida. Sinigaglia et al. estudiaron a 84 mujeres premenopáusicas (con una edad media de 30,5 años) y descubrieron que el 22% se encontraba en el rango osteoporótico en al menos una zona. De nuevo, había una fuerte asociación con una mayor duración de la enfermedad y un mayor uso de esteroides, así como una asociación con una mayor puntuación SLICC/ACR DI y un bajo índice de masa corporal. Jardinet et al. también encontraron una reducción de la DMO en la columna vertebral de mujeres premenopáusicas a las que se les administraron dosis diarias de prednisolona de 7,5 mg o más en un estudio longitudinal.

En Birmingham hemos estudiado a 242 pacientes, con una edad media de 39,9 años (rango de 18 a 80 años) . Encontramos que el 10% de nuestros pacientes eran osteoporóticos y el 41% eran osteopénicos por la exploración de la DMO. Se habían producido fracturas en el 9% de los pacientes desde el inicio del lupus en ausencia de traumatismos significativos; uno de cada cinco de los que eran osteoporóticos, uno de cada siete de los que eran osteopénicos y uno de cada 22 de los que tenían una DMO normal en la columna y el cuello del fémur. Al igual que en el estudio de Ramsey-Goldman et al., encontramos que la edad era el factor predictivo independiente más fuerte de la fractura. El grupo étnico, el uso de esteroides y los desórdenes menstruales se asociaron con la reducción de la DMO pero no con las fracturas. El deterioro de la movilidad se asoció fuertemente con una DMO baja y con las fracturas en el análisis univariante. La regresión logística múltiple mostró que la edad era el mejor predictor de las fracturas, mientras que la puntuación DI modificada (que excluía las fracturas como elemento de daño) y la DMO osteoporótica ejercían una menor influencia. El deterioro de la movilidad y el estado menopáusico no fueron predictores independientes de las fracturas en nuestra cohorte.

Los factores genéticos y ambientales contribuyen a la determinación de la masa ósea y el riesgo de fractura. Los factores de riesgo más relevantes incluyen el metabolismo/estado de los estrógenos, la exposición al sol, los polimorfismos/niveles de vitamina D, la actividad de la enfermedad, los niveles de citoquinas de reabsorción ósea, el desarrollo de insuficiencia renal, la exposición a esteroides, la actividad física y los antecedentes de tabaquismo. Para reducir el riesgo de fractura, hay que mantener las dosis de esteroides lo más bajas posible mientras se controla la actividad de la enfermedad con el uso de otros agentes inmunosupresores si es necesario, fomentar una buena dieta con una actividad física adecuada y desaconsejar encarecidamente el consumo de tabaco, al igual que para la prevención de las enfermedades cardiovasculares. Las mujeres premenopáusicas deben recibir, por lo general, dosis elevadas de vitamina D3 y calcio, ya que los bifosfonatos están contraindicados en quienes planean un embarazo. Se retienen en el organismo durante largos periodos de tiempo, incluso después de haber cesado la terapia y, en estudios con animales, han provocado anomalías en el feto. Por lo tanto, los bifosfonatos sólo deben utilizarse en mujeres premenopáusicas si es probable que requieran altas dosis de esteroides durante un periodo prolongado a pesar del uso de agentes ahorradores de esteroides. Deben haber completado su familia o ser consideradas demasiado enfermas para poder quedarse embarazadas en el futuro (al menos durante varios años) y se les debe aconsejar regularmente que no se queden embarazadas con los bifosfonatos.

En las mujeres posmenopáusicas sin insuficiencia renal, los bifosfonatos se utilizan a menudo ya que no todas las mujeres pueden tolerar o desean probar la TRH. Durante muchos años se ha dicho que el lupus mejora después de la menopausia y que la THS puede exacerbar la enfermedad o impedir esta mejora. Los estudios han demostrado que la THS puede utilizarse en mujeres posmenopáusicas con lupus sin aumentar la actividad de la enfermedad de forma significativa. No obstante, muchos médicos (entre los que me incluyo) siguen siendo cautelosos con respecto a la THS en pacientes que han tenido una enfermedad grave en el pasado, en particular si se deterioraron con píldoras anticonceptivas que contienen estrógenos o durante el embarazo, o si tienen anticuerpos antifosfolípidos . Los moduladores de los receptores de estrógenos (por ejemplo, el raloxifeno) pueden ser una alternativa útil para las pacientes sin tendencias protrombóticas. En la actualidad, a menos que las pacientes con anticuerpos antifosfolípidos estén tomando warfarina, no deben recibir TRH ni moduladores de los receptores de estrógenos debido al riesgo de trombosis. La calcitonina es un tratamiento útil para los pacientes con fracturas recientes, ya que tiene algunas propiedades analgésicas. Desgraciadamente, la preparación intranasal, que es la más conveniente para los pacientes, puede ser difícil de obtener en comparación con la forma subcutánea.

Malignidad en pacientes con LES

El último tema de discusión, el riesgo de malignidad en pacientes con LES, es un problema menos común que los temas discutidos anteriormente. Sin embargo, es una preocupación considerable para los pacientes con lupus y es un tema que se plantea a menudo por ellos o por otros médicos. Si los pacientes con lupus desarrollan un cáncer o un linfoma, los oncólogos suelen culpar al tratamiento inmunosupresor, aunque el paciente sólo haya estado expuesto a la terapia durante unos meses. Sin embargo, no hay datos que apoyen el concepto de que los esteroides o los agentes citotóxicos sean factores predisponentes de malignidad en los pacientes con LES, aunque sí los hay en la artritis reumatoide. En el lupus es posible que las alteraciones de la vigilancia inmunitaria se asocien con el riesgo de desarrollar una neoplasia, ya que se trata de una enfermedad caracterizada por la disfunción del sistema inmunitario. Ciertamente, en el síndrome de Sjögren, que rara vez se trata con terapia citotóxica, el linfoma no Hodgkin es una complicación bien reconocida.

Ha habido una serie de estudios que han intentado establecer si existe o no un mayor riesgo de malignidad en el LES . En la tabla 1 se muestran ocho estudios de cohorte en los que se pudo calcular la tasa de incidencia estandarizada (TIE) o la tasa de mortalidad estandarizada (TME). La tasa de incidencia estandarizada (TIE) de malignidad en pacientes con lupus es superior a 1,0 en todos estos estudios, pero sólo en tres estudios las TIE son ≥2,0 con intervalos de confianza del 95% >1,0, lo que sugiere un mayor riesgo de malignidad en pacientes con LES en comparación con los controles. Curiosamente, estos tres estudios utilizaron datos de registros de cáncer, y no sólo una revisión de notas médicas y cuestionarios. En general, seis estudios han mostrado un aumento del linfoma no Hodgkin, tres han mostrado un aumento del carcinoma de pulmón, uno ha mostrado un aumento del cáncer de mama sólo en mujeres caucásicas, uno ha mostrado un aumento del cáncer de ovario, otro del tracto genital femenino y otro del cáncer hepatocelular. Cinco estudios han buscado una relación con la terapia citotóxica y no han encontrado ninguna asociación. En estos estudios no se ha abordado, pero se ha demostrado por separado, un aumento de la displasia cervical, generalmente asociada a una infección viral y no necesariamente relacionada con una terapia citotóxica previa. Es importante que las mujeres con lupus se sometan a revisiones cervicales periódicas para asegurarse de que no desarrollan un cáncer de cuello de útero.

En la cohorte de Isenberg en Londres , no hubo un aumento de la malignidad en comparación con la población local en general, pero sí hubo un aumento del linfoma de Hodgkin. Seis pacientes de los 276 seguidos entre 1978 y 1999 habían fallecido por malignidad (2,2% de la cohorte). Sin embargo, la malignidad representó el 23% de todas las muertes en esta cohorte. Nuestra experiencia en Birmingham es muy similar (observaciones no publicadas). Hemos seguido a una cohorte inicial de 333 pacientes desde 1991 durante una media de 4 años, con un rango de hasta 10. Ha habido 25 muertes en el periodo de estudio. El lupus activo fue la causa principal en el 8% y una causa contribuyente en el 13% de las muertes. La mayoría de los pacientes murieron por causas respiratorias (25%) y cardiovasculares (21%). Los tumores malignos fueron la tercera causa más común de muerte y ocurrieron en el 17% de los pacientes con lupus. En la cohorte se identificaron trece neoplasias malignas, lo que supuso una tasa de incidencia global estandarizada de 3,6, y la del linfoma no Hodgkin fue de 29,0. Sin embargo, en la cohorte de Toronto, los tumores malignos sólo representaron el 7% de las muertes tempranas y el 6% de las muertes tardías. El grupo SLICC está organizando actualmente un estudio colaborativo multicéntrico e internacional para evaluar el riesgo de malignidad en los pacientes con lupus de forma más fiable, y con suficientes pacientes para analizar los tumores individuales por separado y abordar la cuestión del papel de la terapia .

Conclusiones

La morbilidad y mortalidad asociadas al LES siguen siendo considerables a pesar de las mejoras en el tratamiento inmunosupresor inicial de la enfermedad activa. Todavía queda mucho por aprender sobre las complicaciones a largo plazo de esta enfermedad y sobre la mejor manera de tratar el lupus, sin poner a los pacientes en riesgo de padecer enfermedades adicionales como la aterosclerosis, la osteoporosis y posiblemente la malignidad. Los pacientes necesitan un seguimiento de por vida por parte de médicos conscientes de la amplia gama de afecciones que pueden surgir. Los propios pacientes de lupus deben comprender por qué es importante y su propio papel en la modificación de los factores del estilo de vida que aumentan los riesgos de enfermedad cardiovascular y osteoporosis en particular.