Por Alyssa Cecchetelli y Lukas Morgan
Los organismos modelo son herramientas vitales utilizadas por los investigadores de todo el mundo. Estos organismos comparten muchos genes con los humanos, se mantienen fácilmente en el laboratorio y tienen tiempos de generación cortos que facilitan el estudio de los efectos de las manipulaciones genéticas. En esta entrada del blog, cubriremos cinco organismos modelo populares, pero existen muchos más.
El ratón doméstico (Mus musculus)
Empecemos con el organismo modelo de mamíferos preferido por muchos investigadores: el ratón (Mus musculus). Los ratones tienen muchas ventajas como organismo modelo de mamíferos para los científicos, ya que tienen un tiempo de generación relativamente corto para los mamíferos -el tiempo entre el nacimiento y el parto- de unas 10 semanas. Los ratones adultos se reproducen con una frecuencia de hasta tres semanas, por lo que los científicos pueden observar simultáneamente varias generaciones de ratones a la vez.
Debido a que los ratones son más similares genética y fisiológicamente a los humanos que muchos otros organismos modelo, a menudo se utilizan para estudiar enfermedades humanas. Las enfermedades en ratones muestran muchos fenotipos similares a las enfermedades humanas y han ayudado con éxito a los investigadores a desarrollar una variedad de terapias. Por ejemplo, muchos científicos utilizan ratones para estudiar enfermedades como el cáncer, ya que los ratones recapitulan mejor las complejas interacciones entre las células cancerosas, los fármacos terapéuticos y el resto del cuerpo que los estudios en otros organismos modelo o en cultivos celulares. Por ejemplo, el laboratorio de Scott Lowe utilizó ratones para estudiar cómo las diferentes mutaciones de la leucemia repercuten en diferentes regímenes de tratamiento (Zuber et al., 2009). Al inyectar a los ratones vectores retrovirales que albergaban diferentes mutaciones encontradas en la leucemia, el laboratorio de Lowe pudo identificar un conjunto de mutaciones que hacían a las células cancerosas más resistentes a la quimioterapia. Puede encontrar estos plásmidos en Addgene.
Otra ventaja de los ratones como organismos modelo es que son genéticamente manejables. Los ratones pueden ser fácilmente manipulados con herramientas como CRISPR para hacer líneas transgénicas.
La mosca de la fruta (Drosophila melanogaster)
Otro organismo modelo popular es Drosophila melanogaster, o como se conoce más comúnmente: la mosca de la fruta. La mosca de la fruta se ha utilizado en la investigación científica durante más de un siglo, pero fue Thomas Hunt Morgan, conocido como el «padre» de la investigación sobre la Drosophila, quien la puso en primer plano. Morgan descubrió que los genes se encontraban dentro de los cromosomas utilizando la mosca de la fruta mucho antes de que supiéramos que el ADN era material genético (Jennings, 2011).
La mosca de la fruta es un gran organismo modelo porque es fácil y barato de cultivar y mantener en el laboratorio, tiene un ciclo de vida corto de 8 a 14 días y produce un gran número de crías que son puestas externamente. Las moscas de la fruta también son relativamente fáciles de manipular genéticamente. Los científicos pueden crear una nueva línea de moscas en sólo 6 semanas, en comparación con los meses que se tarda en crear una línea de ratones transgénicos. A lo largo de los años, la mosca se ha convertido en un organismo modelo ideal para estudiar una serie de temas como el desarrollo, la genética y el sistema nervioso. La mosca también ha surgido como un importante modelo de enfermedad humana con potencial para el descubrimiento de fármacos terapéuticos, ya que se estima que el 75% de los genes causantes de enfermedades en los seres humanos tienen un homólogo funcional en la mosca (Pandey y Nichols, 2011).
Una enorme ventaja de utilizar la mosca de la fruta es el conjunto de herramientas genéticas, como el sistema GAL4/UAS y LexA, que permite a los científicos controlar fácilmente el nivel y la expresión espaciotemporal de un gen de interés. Este tipo de control sobre la expresión de los genes es posible en otros sistemas modelo, pero puede ser bastante difícil y requerir mucho tiempo. El sistema GAL4/UAS fue descrito por primera vez en 1993 por el laboratorio de Norbert Perrimon y ha sido mejorado continuamente desde entonces. Si te interesan estos sistemas, echa un vistazo al laboratorio de Gerald Rubin, que creó un conjunto de vectores modulares que pueden utilizarse para controlar de forma óptima la expresión de genes en células específicas de la mosca (Pfeiffer et al., 2010).
La levadura (Saccharomyces cerevisiae)
La levadura, uno de los organismos eucariotas más simples, es un organismo modelo comúnmente utilizado en la investigación científica. Sí, el mismo que utilizamos en los panes y otros productos de panadería. Las levaduras son baratas, sencillas y fáciles de trabajar, ya que pueden sobrevivir en diversas condiciones ambientales y duplicarse cada dos horas. Además, la levadura es el primer genoma eucariota que se ha secuenciado por completo y es muy susceptible de ser manipulado genéticamente.
Las células de la levadura son un gran organismo modelo no sólo por las razones anteriores, sino porque comparten muchas propiedades y procesos biológicos con nuestras propias células. Al igual que las células humanas, el ADN de la levadura está empaquetado en cromosomas y alrededor del 23% de los genes de la levadura tienen un homólogo en los seres humanos (Liu et al., 2017) . Así, la levadura puede utilizarse para estudiar las bases moleculares de las enfermedades humanas que son causadas por un gen específico. Por ejemplo, varios genes mutados en los cánceres humanos tienen un homólogo implicado en la división celular de la levadura (Pray, 2008). Los descubrimientos científicos en la levadura pueden seguir estudiándose en otros organismos modelo que recapitulan mejor las condiciones in vivo similares a las de los humanos.
Por ejemplo, debido a su simplicidad, la levadura se ha convertido en un importante modelo experimental en el estudio de las enfermedades neurológicas, como la enfermedad de Parkinson (EP). La EP se caracteriza principalmente por un mal plegamiento de las proteínas que conduce a una acumulación de agregados proteicos denominados «cuerpos de lewy» en el cerebro. Los modelos de levadura de la EP, como los que sobreexpresan la proteína tóxica α-sinucleína (la proteína más común que se encuentra en los cuerpos de Lewy), han sido muy valiosos para comprender los mecanismos moleculares básicos que subyacen a la enfermedad (Menezes et al., 2015). Como las levaduras son organismos unicelulares, también se pueden utilizar para cribado fácil de múltiples compuestos terapéuticos en un solo experimento.
Pez cebra (Danio rerio)
Desde la década de 1960, el pez cebra se ha convertido gradualmente en un importante organismo modelo. Comparten alrededor del 70% de sus genes con los humanos y el 85% de los genes humanos asociados a una enfermedad tienen un homólogo en el pez cebra (Howe et al., 2013). El pez cebra es pequeño, fácil de mantener ya que se aloja en grandes grupos, se cría fácilmente y produce entre 50 y 300 huevos a la vez. Además, los embriones de pez cebra se ponen y fecundan externamente, lo que permite a los científicos manipularlos fácilmente. Los científicos pueden inyectar simplemente embriones unicelulares con ADN o ARN para editar sus genomas o crear animales transgénicos.
El pez cebra es un organismo modelo ideal para los estudios de desarrollo embrionario, ya que sus embriones son completamente transparentes. Así, los científicos pueden observar fácilmente las primeras etapas del desarrollo, lo que puede ser difícil en otras especies de vertebrados. La transparencia también permite a los científicos observar fácilmente proteínas y tejidos marcados con fluorescencia para evaluar mejor los procesos de desarrollo.
Por ejemplo, el laboratorio de Stainier estudió la proliferación y diferenciación de las células β en el páncreas del pez cebra en desarrollo. Primero marcaron estas células mediante plásmidos. Luego, utilizando HOTcre, un método que utiliza la inducción de calor para controlar la expresión temporal de diferentes transgenes, el grupo de Stainer determinó que en realidad hay dos poblaciones distintas de células β que se originan en diferentes regiones del páncreas y producen diferentes niveles de insulina (Hesselson et al., 2009).
El gusano (Caenorhabditis elegans)
El gusano, Caenorhabditis elegans, se ha utilizado ampliamente como organismo modelo desde la década de 1970, cuando Sydney Brenner lo introdujo en el laboratorio para estudiar el desarrollo neuronal (Brenner, 1973). Los C. elegans son gusanos pequeños y transparentes que tienen un ciclo vital rápido y crías de gran tamaño. La mayoría de los C. elegans son también hermafroditas autofértiles, lo que facilita la realización de grandes experimentos a lo largo de múltiples generaciones. Al igual que otros organismos modelo, el genoma de C. elegans está completamente secuenciado y más del 60% de los genes humanos tienen un ortólogo en C. elegans, lo que lo hace ideal para estudiar los procesos básicos de la biología molecular.
Los C. elegans también son bastante aptos para la manipulación genética. Se pueden hacer animales transgénicos simplemente microinyectando ADN en el gusano, como animales que expresan marcadores fluorescentes (Mello et al., 1991). Los genes también pueden eliminarse fácilmente mediante el ARN de interferencia (ARNi) alimentando al gusano con bacterias que expresan plásmidos específicos (L4440) que contienen su gen de interés (Fire et al., 1998). El descubrimiento de la RNAi en el gusano recompensó de hecho a los depositarios Andrew Fire y Craig Mello con un Premio Nobel en 2006.
Una de las principales ventajas de los C. elegans es que son transparentes durante toda su vida. Así, cualquier modificación genética, como la expresión de la proteína fluorescente o la interrupción de un gen, puede visualizarse fácilmente en un organismo vivo desde el desarrollo embrionario hasta la edad adulta. Esta capacidad de manipular genéticamente y visualizar células y tejidos permite a los científicos realizar estudios in vivo que pueden ser bastante difíciles en otros organismos modelo. Los gusanos se han utilizado para investigar toda una serie de sistemas y procesos biológicos, como el sistema nervioso, el desarrollo, la señalización celular, el envejecimiento y la mecanotransducción, por nombrar algunos. Por ejemplo, el laboratorio de Andrew Leifer utilizó el gusano para estudiar la señalización del calcio en todo el cerebro adulto, utilizando un plásmido que expresa un sensor de calcio codificado genéticamente, GCaMP6 (Nguyen et al., 2015). Si está interesado en los plásmidos y recursos de C. elegans, consulte la página de expresión de gusanos de Addgene.
¿Busca más organismos modelo? Consulte la segunda parte de la popular serie sobre organismos modelo y lea sobre los nuevos sistemas que se están desarrollando para los organismos modelo emergentes.
Brenner, Sydney. «La genética de Caenorhabditis elegans». Genetics 77.1 (1974): 71-94. PubMed Central PMCID: PMC1213120.
Hesselson, Daniel, et al. «Distintas poblaciones de células β pancreáticas quiescentes y proliferativas identificadas por etiquetado mediado por HOTcre.» Actas de la Academia Nacional de Ciencias 106.35 (2009): 14896-14901. PubMed PMID: 19706417. PubMed Central PMCID: PMC2736433.
Howe, Kerstin, et al. «La secuencia del genoma de referencia del pez cebra y su relación con el genoma humano». Nature496.7446 (2013): 498. PubMed PMID: 23594743. PubMed Central PMCID: PMC3703927.
Jennings, Barbara H. «Drosophila-un modelo versátil en biología &medicina». Materials today 14.5 (2011): 190-195.
Mello, Craig C., et al. «Efficient gene transfer in C. elegans: extrachromosomal maintenance and integration of transforming sequences.» La revista EMBO 10.12 (1991): 3959-3970. PubMed PMID: 1935914. PubMed Central PMCID: PMC453137.
Nguyen, Jeffrey P., et al. «Whole-brain calcium imaging with cellular resolution in freely behaving Caenorhabditis elegans». Actas de la Academia Nacional de Ciencias 113.8 (2016): E1074-E1081. PubMed PMID: 26712014.
Pandey, Udai Bhan, y Charles D. Nichols. «Modelos de enfermedades humanas en Drosophila melanogaster y el papel de la mosca en el descubrimiento de fármacos terapéuticos». Pharmacological reviews 63.2 (2011): 411-436. PubMed PMID: 21415126. PubMed Central PMCID: PMC3082451.