Los tres tipos más comunes de tumores cerebrales son las metástasis intracraneales, que se extienden desde otras localizaciones primarias de la enfermedad; los meningiomas, que son en su mayoría benignos; y el glioblastoma multiforme (GBM), que es el tumor cerebral primario maligno más común y letal en adultos. La mediana de supervivencia del GBM tras el tratamiento estándar es de aproximadamente 15 meses desde el momento del diagnóstico. Actualmente no existen opciones terapéuticas curativas para el GBM y el tratamiento incluye la resección quirúrgica máxima, la radioterapia (RT) y la quimioterapia. La eficacia de estas terapias está limitada por las altas tasas de recurrencia del tumor, la toxicidad relacionada con el tratamiento, la resistencia emergente a la terapia y el deterioro neurológico continuo. Hay pocas terapias sistémicas disponibles para el GBM y la temozolomida (TMZ) es el agente quimioterapéutico de primera línea preferido, administrado en combinación con la RT tras la resección quirúrgica y posteriormente como terapia de mantenimiento1. Los campos de tratamiento de tumores (TTFields) son una nueva modalidad de tratamiento para el GBM, desarrollada y promovida por Novocure, una empresa mundial de oncología. El tratamiento con TTFields ha demostrado proporcionar un beneficio clínico significativo a los pacientes con GBM.
La modalidad de tratamiento con TTFields es obra del profesor Yoram Palti (profesor emérito de fisiología y biofísica en el Instituto Tecnológico Technion de Israel, en Haifa, Israel), quien formuló la hipótesis de que los campos eléctricos alternos en la gama de frecuencias intermedias podrían interrumpir la división de las células cancerosas y provocar su muerte. El profesor Palti explicó que los campos eléctricos en la gama de frecuencias de 100-300 kHz penetrarían en las células cancerosas que se dividen rápidamente e interrumpirían los procesos esenciales y las estructuras celulares, provocando la muerte apoptótica de las células. Para poner a prueba su hipótesis, el profesor Palti creó un laboratorio casero en el que demostró con éxito que, cuando se aplican a frecuencias específicas para las células tumorales (200 kHz para el GBM), los campos eléctricos alternos interrumpen la división celular, lo que provoca la muerte de las células cancerosas pero deja a salvo las sanas. Animado por estos resultados, Novocure se fundó en 2000 y se ha convertido en una empresa internacional de oncología con más de 600 empleados y operaciones en Estados Unidos, Europa y Asia. Con casi 20 años de investigación continuada, Novocure ha alcanzado muchos hitos significativos (Fig. 1) y se ha consolidado como empresa innovadora en oncología, dedicada a mejorar la vida de las personas con cáncer.
Hitos de Novocure en el tratamiento del cáncer cerebral. Novocure se fundó en el año 2000 con un enfoque orientado al paciente que sigue siendo el centro de su misión empresarial. La línea de tiempo destaca más de 18 años de investigación preclínica y clínica con muchos hitos significativos, estableciendo a Novocure como un innovador en oncología y dedicado a mejorar la vida de las personas con cáncer cerebral. Optune® es un dispositivo portátil no invasivo que suministra campos eléctricos alternos a las células cancerosas en división. El sistema NovoTAL™ es un programa informático que optimiza la disposición de los transductores para cada paciente en función del tamaño de la cabeza y la localización del tumor. GBM, glioblastoma multiforme; NCCN, National Comprehensive Cancer Network.
Mecanismo de acción de los TTFields
Los TTFields son campos eléctricos alternos de baja intensidad y frecuencia intermedia que actúan sobre las células de glioma y otras células cancerosas en rápida división2,3 , especialmente durante la metafase, la anafase y la telofase de la división celular mitótica. Cuando se genera un campo eléctrico alterno a través de una célula cancerosa, las moléculas cargadas dentro de la célula se moverán de un lado a otro y las moléculas dipolares girarán. A frecuencias suficientemente altas, la motilidad de dichas moléculas disminuye. Por lo tanto, las moléculas con un elevado momento dipolar eléctrico, como los dímeros de tubulina y las septinas, se ven obligadas a alinearse con la dirección de los campos eléctricos alternos (TTFields) bajo una distribución de campo uniforme, que se genera en las células durante la metafase. Esto interrumpe la formación del huso de microtúbulos y la localización de las fibras de septina durante la metafase, lo que conduce a la catástrofe mitótica, que puede culminar en la muerte celular mitótica. Sin embargo, muchas de las células podrán pasar de la metafase a la anafase y la telofase. Durante estas fases, la célula en división adopta una forma de reloj de arena al comenzar a dividirse en dos células hijas distintas, lo que provoca un campo eléctrico alterno no uniforme. Este campo no uniforme hace que los componentes celulares polarizados migren hacia el surco de escisión de las dos células hijas (un efecto llamado dielectroforesis) y las células en división no pueden dividirse correctamente. En general, el efecto antimitótico de los TTFields puede conducir en última instancia a la muerte celular o a la formación de células en división anormales con un número desigual de cromosomas (Fig. 2).
Figura 2: Efectos de los TTFields en las células en replicación. Los TTFields ejercen fuerzas direccionales sobre los microtúbulos polares e interfieren con el ensamblaje del huso mitótico normal y, posteriormente, desencadenan la muerte de las células mitóticas. Los TTFields también inhiben la reparación de daños en el ADN, perjudican la migración celular y regulan la autofagia, lo que provoca la muerte celular inmunogénica.
Las investigaciones en curso sugieren que los TTFields también pueden inhibir la reparación de daños en el ADN, perjudicar la migración celular y la invasión4 y regular la autofagia5. Las células hijas resultantes presentan varias formas de muerte celular, incluida la muerte celular inmunogénica, lo que sugiere que la combinación de TTFields con inmunoterapias puede mejorar la propia inmunidad antitumoral del organismo6. En estudios preclínicos, se ha demostrado una mayor sensibilidad a la quimioterapia cuando se combina con TTFields en líneas celulares de glioblastoma humano y en modelos tumorales animales2,3,7. También se ha informado de un efecto sinérgico entre los TTFields y la RT, lo que sugiere que los pacientes con GBM pueden beneficiarse de esta combinación8.
El tratamiento con TTFields – el sistema de administración Optune®
Los TTFields se administran a los pacientes con GBM mediante el dispositivo Optune, operado por el paciente y de uso doméstico, que suministra campos eléctricos alternos a través de conjuntos de transductores colocados en el cuero cabelludo afeitado del paciente. Los dispositivos Optune de primera y segunda generación se muestran en la Fig. 3. El dispositivo de segunda generación refleja las mejoras de diseño destinadas a mejorar la experiencia de los pacientes con el tratamiento de TTFields. Con un peso aproximado de 1,2 kg (2,7 libras), el diseño ligero permite a los pacientes realizar sus actividades diarias normales mientras reciben el tratamiento (Fig. 3).
Figura 3: Dispositivos Optune de primera y segunda generación. Los dispositivos Optune de primera y segunda generación constan de dos componentes principales: el generador de campo eléctrico, preajustado a 200 kHz para el GBM, y los conjuntos de transductores aislados incorporados en cuatro vendas. El kit de tratamiento del dispositivo incluye una fuente de alimentación enchufable, una batería portátil, un portapilas, un cargador de baterías, cables de conexión y un maletín de transporte. Los cambios de diseño en el dispositivo de segunda generación, que utilizan componentes electrónicos mejorados, placas de circuitos y tecnología de señalización digital, han permitido reducir el peso y aumentar la eficacia operativa para las personas con glioblastoma multiforme, mejorando la experiencia del paciente con el tratamiento TTFields. (Arriba a la izquierda, Optune de primera generación; arriba a la derecha, Optune de segunda generación; paneles inferiores, pacientes que llevan Optune de segunda generación con matrices blancas y bronceadas).
El sistema Optune consta de dos componentes principales: el generador de campo eléctrico y dos pares de matrices de transductores, que suministran los campos de forma no invasiva al lugar del tumor. Otras mejoras en el diseño incluyen la disponibilidad de matrices de color tostado que son menos llamativas. Por razones estéticas, los pacientes pueden ocultar las matrices bajo una bufanda, un sombrero o una peluca. El generador de campo portátil puede funcionar con la red eléctrica o con una batería recargable.
La colocación precisa de los conjuntos de transductores es importante para optimizar el efecto clínico de los TTFields. Novocure ha desarrollado el sistema de software NovoTAL para optimizar la disposición de los arrays basándose en el tamaño de la cabeza de cada paciente, la ubicación del tumor y los datos de la resonancia magnética para las características específicas del tumor del paciente9. Los estudios preclínicos muestran que los efectos de los TTFields aumentan con la intensidad, lo que subraya la necesidad crítica de comprender cómo se distribuyen las intensidades de los TTFields dentro de la región tumoral. No existen medios prácticos para medir las intensidades de campo dentro del tejido cerebral y los tumores de los pacientes sometidos a tratamiento. Las simulaciones y los modelos son las principales herramientas para obtener estos datos esenciales (Fig. 4). Los estudios basados en la simulación utilizando modelos realistas de la cabeza han demostrado que los campos de TT penetran efectivamente en el tejido cerebral y tumoral. La distribución del campo es heterogénea y depende de la anatomía de cada paciente, de las propiedades físicas de los distintos tipos de tejido y de la localización del tumor10. Por lo tanto, la posición de los arrays puede optimizarse utilizando el sistema NovoTAL para suministrar las máximas intensidades de campo a la región tumoral de cada paciente10,11.
Figura 4: Fantasma de cabeza con transductores y simulación de la intensidad de los campos de tratamiento del tumor en el tejido cerebral. Los estudios basados en la simulación utilizando un modelo de cabeza realista muestran que los TTField penetran eficazmente en los tejidos cerebrales y que la distribución de la intensidad del campo eléctrico es heterogénea. Los paneles de la fila superior muestran cortes axiales de una resonancia magnética con contraste T1 de un paciente con GBM (arriba a la izquierda), y un modelo realista utilizado para simular numéricamente la entrega de TTFields al paciente (arriba a la mitad y a la derecha). Los paneles inferiores muestran las distribuciones de campo creadas por los pares de arrays izquierda-derecha (abajo-izquierda) y anterior-posterior (abajo-centro). La disposición de los arrays se ha optimizado para proporcionar mayores intensidades de campo a la región del tumor.
Desarrollo clínico de TTFields para el glioblastoma multiforme
Los primeros datos preclínicos demostraron que los TTFields detienen la proliferación celular en modelos de tumores animales y tienen un efecto terapéutico aditivo cuando se combinan con la quimioterapia2,3 Los resultados alentadores de un primer estudio en humanos en varios tipos de cáncer condujeron al inicio de un ensayo clínico piloto (EF-07) de 20 pacientes con GBM recurrente y recién diagnosticado en 2004 que validó la viabilidad del tratamiento de GBM con TTFields2,3. Cuatro de los pacientes del estudio piloto siguen vivos12. El posterior ensayo clínico de fase III EF-11 demostró la eficacia y la seguridad de los TTFields para el GBM recurrente13, lo que dio lugar a la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 2011.
Stupp et al. en 20051 informaron de lo que aún hoy se considera el protocolo definitivo para el tratamiento del GBM recién diagnosticado, a veces denominado protocolo Stupp. Tras la extirpación quirúrgica máxima y segura del tumor, el paciente recibía RT más TMZ seguido de una terapia de mantenimiento con TMZ. En comparación con la terapia de RT sola, la combinación de RT y TMZ aumentó significativamente la mediana de supervivencia global de los pacientes con GBM en 2,5 meses (mediana de supervivencia global de 12,1 meses y 14,6 meses, respectivamente) y la tasa de supervivencia a dos años fue del 10,4% para la RT sola en comparación con el 26,5% para los pacientes con GBM en el grupo de tratamiento de RT más TMZ. En su momento, estos resultados fueron innovadores.
Novocure lanzó un segundo ensayo clínico de fase III (EF-14) para el GBM recién diagnosticado con el fin de probar la eficacia y la seguridad de TTFields en combinación con TMZ de mantenimiento. En 2015 y 2017, Stupp et al. publicaron los resultados provisionales14 y finales15 del estudio de fase III EF-14, respectivamente, que mostraban que la adición de TTFields a la fase de mantenimiento del protocolo de Stupp mejoraba aún más la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) en pacientes con GBM recién diagnosticados. La adición de TTFields al tratamiento de mantenimiento con TMZ aumentó significativamente la SG en 4,9 meses en comparación con los pacientes que recibieron TMZ sola (20,9 meses y 16,0 meses, respectivamente)15. Los pacientes del estudio EF-14 ya habían sido sometidos a una resección quirúrgica máxima seguida de RT más TMZ antes de la inscripción, y la mediana del tiempo transcurrido desde el diagnóstico hasta la aleatorización fue de 3,8 meses para ambos grupos. Por lo tanto, la mediana de la SG para el grupo de TTFields más TMZ fue de 24,7 meses desde el momento del diagnóstico. Las tasas de supervivencia a dos y cinco años desde la aleatorización para los pacientes que recibieron TTFields más TMZ fueron del 43% y el 13%, respectivamente, en comparación con el 31% y el 5% para los pacientes que recibieron TMZ sola. Estos datos condujeron a la aprobación por parte de la FDA de la terapia TTFields combinada con TMZ para el tratamiento de pacientes con GBM recién diagnosticados en 2015. La importancia de estos resultados se refleja en la recomendación de Categoría 1 de las Guías de Práctica Clínica de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para TTFields más TMZ como opción de tratamiento estándar para el GBM recién diagnosticado16. Un análisis reciente que aplicó un modelo de supervivencia integrado a los resultados del estudio EF-1417 indicó que los pacientes tratados con TTFields más TMZ tenían una supervivencia vitalicia incremental de 1,8 años (TTFields más TMZ, 4,2 años frente a TMZ sola, 2,4 años). Los pacientes vivos al año 2 después de iniciar el tratamiento con TTFields tenían una probabilidad del 20,7% de sobrevivir hasta el año 10.
El mecanismo de acción único de TTFields subraya puntos clave relacionados con su administración eficaz y su beneficio clínico. A diferencia de los agentes quimioterapéuticos, los TTFields sólo son activos mientras las matrices están fijadas al cuero cabelludo y los campos eléctricos alternos se generan entre las matrices de transductores. Como terapia dirigida locorregional y no invasiva, TTFields tiene la ventaja de evitar los efectos adversos sistémicos asociados a la quimioterapia y a las terapias sistémicas dirigidas. El principal efecto adverso asociado al tratamiento que experimentan algunos pacientes con TTFields es la irritación de la piel debajo de los arrays, que es predecible y fácil de manejar en la mayoría de los casos. La ausencia de efectos adversos sistémicos permite combinar potencialmente los TTFields con otras modalidades terapéuticas con cierta seguridad de que el tratamiento con TTFields puede ofrecer un beneficio clínico sinérgico con los tratamientos dirigidos sin agravar los efectos sistémicos adversos. La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) es una preocupación importante en el tratamiento de los tumores cerebrales, y la combinación de TTFields con TMZ no tuvo ninguna influencia negativa en la CVRS de los pacientes con GBM, con la excepción del picor de la piel18, una consecuencia esperada de la aplicación a largo plazo de los conjuntos de transductores en el cuero cabelludo afeitado del paciente. De hecho, la mayor SLP observada en los pacientes tratados con TTFields se acompañó de un mayor tiempo hasta el deterioro relacionado con la progresión en varias escalas importantes de CVRS.
A diferencia de las terapias sistémicas contra el cáncer, los TTFields sólo actúan contra las células cancerosas que se dividen rápidamente mientras los conjuntos de transductores están adheridos al cuero cabelludo y los TTFields están activos. Por consiguiente, el uso medio diario del dispositivo (o el cumplimiento del tratamiento) es un componente crucial del beneficio clínico. Los estudios de fase III sobre el GBM demostraron una ventaja de supervivencia para los pacientes con una tasa de cumplimiento mensual máxima de ≥75%. Otros análisis mostraron que los resultados de supervivencia mejoran a partir del >50% de cumplimiento y que los pacientes que alcanzan el 90% de cumplimiento muestran un beneficio máximo a los cinco años, con el 29,3% de los pacientes todavía vivos19.
La investigación en curso de TTFields en el cáncer cerebral y otros tipos de tumores
TTFields es una modalidad de tratamiento innovadora aprobada tanto para el GBM recién diagnosticado como para el recurrente en Estados Unidos, Europa y Japón. El mecanismo de acción tiene relevancia en otros tipos de cáncer. Novocure sigue explorando el uso de TTFields en una serie de cánceres del sistema nervioso central, incluidas las metástasis cerebrales del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), en el ensayo de fase III METIS que se está llevando a cabo. Basándose en el éxito del tratamiento en el GBM, los TTFields se están investigando en una serie de otros tumores sólidos fuera del cerebro20. Se han completado ensayos clínicos de fase II en mesotelioma, cáncer de ovario, CPNM y adenocarcinoma de páncreas. Se están realizando ensayos de fase III en adenocarcinoma de páncreas y CPNM. La FDA ha designado el sistema de administración de TTFields como dispositivo de uso humanitario para el tratamiento del mesotelioma pleural.
Los pacientes siguen estando en el centro del trabajo de Novocure, guiándonos en nuestro objetivo de ofrecer una terapia contra el cáncer novedosa, segura y eficaz que prolongue la supervivencia manteniendo la calidad de vida del paciente.