ADVERTENCIA: HEPATOTOXICIDAD, INCLUIDA LA ENFERMEDAD VENOOCLUSIVA HEPÁTICA (VOD) (TAMBIÉN CONOCIDA COMO SÍNDROME DE OBSTRUCCIÓN SINUSOIDAL) y AUMENTO DEL RIESGO DE MORTALIDAD NO REELÁTICA (NRM) POST-TRANPLANTE DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOÉTICAS (HSCT):

• En los pacientes que recibieron BESPONSA se produjo epatotoxicidad, incluida la VOD mortal y potencialmente mortal. El riesgo de VOD fue mayor en los pacientes que se sometieron a un HSCT después del tratamiento con BESPONSA. El uso de regímenes de acondicionamiento de HSCT que contenían 2 agentes alquilantes y la última bilirrubina total ≥ límite superior de la normalidad (ULN) antes del HSCT se asociaron significativamente con un mayor riesgo de VOD
• Otros factores de riesgo de VOD en pacientes tratados con BESPONSA incluyeron enfermedad hepática en curso o previa, un HSCT previo, mayor edad, líneas de rescate posteriores y un mayor número de ciclos de tratamiento con BESPONSA
• La elevación de las pruebas hepáticas puede requerir la interrupción de la dosis, la reducción de la dosis o la interrupción permanente de BESPONSA. Interrumpa permanentemente el tratamiento si se produce una VOD. Si se produce una VOD grave, trátese de acuerdo con la práctica médica habitual
• Hubo una mayor tasa de mortalidad sin recaída tras el TCSH en los pacientes que recibieron BESPONSA, lo que dio lugar a una mayor tasa de mortalidad en el día 100 tras el TCSH

Hepatotoxicidad, incluida la VOD hepática: La hepatotoxicidad, incluida la VOD fatal y potencialmente mortal, se produjo en 23/164 pacientes (14%) durante o después del tratamiento con BESPONSA o después del HSCT posterior. Se notificaron casos de VOD hasta 56 días después de la última dosis durante el tratamiento o el seguimiento sin un HSCT intermedio. La mediana del tiempo transcurrido desde el HSCT hasta la aparición de la VOD fue de 15 días.

Los pacientes con VOD previa o enfermedad hepática grave en curso tienen un mayor riesgo de empeoramiento de la enfermedad hepática, incluido el desarrollo de VOD, tras el tratamiento con BESPONSA. Vigile de cerca los signos y síntomas de la VOD; éstos pueden incluir elevaciones de la bilirrubina total, hepatomegalia (que puede ser dolorosa), aumento rápido de peso y ascitis. Para los pacientes que se someten a un HSCT, la duración recomendada del tratamiento con BESPONSA es de 2 ciclos. Se puede considerar un tercer ciclo para los pacientes que no logren una RC o una RCi y una negatividad de la ERM después de 2 ciclos. Controle estrechamente las pruebas hepáticas durante el primer mes después del HSCT, y después con menos frecuencia, según la práctica médica habitual.

Se produjeron aumentos de grado 3/4 en la aspartato aminotransferasa, la alanina aminotransferasa y la bilirrubina total en 7/160 (4%), 7/161 (4%) y 8/161 (5%) pacientes, respectivamente.

Aumento del riesgo de mortalidad sin recaída (NRM) después del HSCT: Hubo una mayor tasa de NRM tras el TCS en los pacientes que recibieron BESPONSA, lo que dio lugar a una mayor tasa de mortalidad tras el TCS en el día 100. La tasa de NRM tras el TCS fue de 31/79 (39%) con BESPONSA y de 8/35 (23%) con la quimioterapia elegida por el investigador. En el brazo de BESPONSA, las causas más comunes de NRM tras el TCSH incluyeron VOD e infecciones. Vigile de cerca las toxicidades después del HSCT, incluidos los signos y síntomas de infección y VOD.

Mielodepresión: Con BESPONSA se ha producido mielosupresión y complicaciones graves, potencialmente mortales y mortales de la mielosupresión, incluyendo eventos hemorrágicos e infecciones. Se informó de trombocitopenia y neutropenia en 83/164 pacientes (51%) y 81/164 pacientes (49%), respectivamente. Se informó de neutropenia febril en 43/164 pacientes (26%).

Monitoree los recuentos sanguíneos completos antes de cada dosis de BESPONSA y controle los signos y síntomas de infección, sangrado/hemorragia u otros efectos de la mielosupresión durante el tratamiento y proporcione el manejo adecuado. Según corresponda, administre antiinfecciosos profilácticos durante y después del tratamiento con BESPONSA. Puede ser necesaria la interrupción de la dosis, la reducción de la dosis o la interrupción permanente.

Reacciones relacionadas con la infusión: Se notificaron reacciones relacionadas con la infusión (todas de grado 2) en 4/164 pacientes (2%). Premedicar con un corticosteroide, antipirético y antihistamínico antes de la dosis. Vigilar estrechamente a los pacientes durante y por lo menos 1 hora después del final de la infusión para detectar la posible aparición de reacciones relacionadas con la infusión, incluyendo síntomas como fiebre, escalofríos, erupción cutánea o problemas respiratorios. Interrumpir la infusión e instituir un tratamiento médico adecuado si se produce una reacción relacionada con la infusión. Dependiendo de la gravedad, considere la interrupción de la infusión o la administración de esteroides y antihistamínicos. En caso de reacciones a la infusión graves o que pongan en peligro la vida, suspenda permanentemente BESPONSA.

Prolongación del intervalo QT: En 4/162 pacientes (3%) se midieron aumentos del intervalo QT corregidos por la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia de ≥60 mseg con respecto al valor inicial. Administre BESPONSA con precaución en pacientes con antecedentes o predisposición a la prolongación del QTc, que estén tomando medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT y en pacientes con alteraciones electrolíticas. Obtenga electrocardiogramas y electrolitos antes del tratamiento y después del inicio de cualquier medicamento que se sepa que prolonga el QTc, y controle periódicamente según esté clínicamente indicado durante el tratamiento.

Toxicidad embriofetal: BESPONSA puede causar daño embriofetal. Informe a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para el feto. Aconseje a los hombres y mujeres con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con BESPONSA y durante al menos 5 y 8 meses después de la última dosis, respectivamente. Aconseje a las mujeres que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica si se quedan embarazadas o si se sospecha un embarazo durante el tratamiento con BESPONSA.

Reacciones adversas: Las reacciones adversas más comunes (≥20%) observadas con BESPONSA fueron trombocitopenia, neutropenia, infección, anemia, leucopenia, fatiga, hemorragia, pirexia, náuseas, cefalea, neutropenia febril, aumento de transaminasas, dolor abdominal, aumento de gamma-glutamiltransferasa e hiperbilirrubinemia. Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥2%) fueron infección, neutropenia febril, hemorragia, dolor abdominal, pirexia, VOD y fatiga.

Madres lactantes: Aconsejar a las mujeres que no amamanten mientras reciban BESPONSA y durante 2 meses después de la última dosis.