Al proporcionar acceso a las neuronas afectadas, las células madre pluripotentes inducidas humanas (iPSc) ofrecen una oportunidad única para modelar las enfermedades neurodegenerativas humanas. Hemos generado iPSc humanas a partir de los fibroblastos de la piel de niños con mucopolisacaridosis tipo IIIB. En esta enfermedad mortal de almacenamiento lisosomal, la α-N-acetilglucosaminidasa defectuosa interrumpe la degradación de los proteoglicanos de heparán sulfato (HS) e induce trastornos celulares que predominan en el sistema nervioso central, causando una progresión implacable hacia el retraso mental grave. Los proteoglicanos parcialmente digeridos, que afectan a la señalización del factor de crecimiento de los fibroblastos, se acumulaban en las células de los pacientes. Estos impedían el aislamiento de las iPSc emergentes, a menos que el suministro exógeno de la enzima faltante eliminara el almacenamiento y restaurara la proliferación celular. Después de varios pases, las iPSc del paciente privadas de una enzima exógena siguieron proliferando en presencia del factor de crecimiento de fibroblastos a pesar de la acumulación de HS. La supervivencia y la diferenciación neuronal de las iPSc de pacientes fueron comparables a las de los controles no afectados. Mientras que la patología celular fue modesta en los cultivos de neuroesferas flotantes, las iPSc de pacientes indiferenciadas y su progenie neuronal expresaron trastornos celulares consistentes en vesículas de almacenamiento y una grave desorganización de las cintas de Golgi asociada a la expresión modificada de la proteína de la matriz de Golgi GM130. El perfil de expresión génica en las células madre neurales apuntaba a alteraciones de los constituyentes de la matriz extracelular y de las interacciones célula-matriz, mientras que los genes asociados a las funciones del lisosoma o del aparato de Golgi estaban regulados a la baja. En conjunto, estos resultados sugieren respuestas defectuosas de las células madre indiferenciadas del paciente y de las neuronas a las señales ambientales, que posiblemente afectan a la organización del Golgi, la migración celular y la neuritogénesis. Esto podría tener consecuencias potenciales en el desarrollo neurológico postnatal, una vez que la acumulación de proteoglicanos de la HS se vuelve prominente en el cerebro infantil afectado.