Abstract
El síndrome del hueso hambriento se refiere a la hipocalcemia e hipofosfatemia graves y prolongadas, tras la paratiroidectomía en pacientes con hiperparatiroidismo. Presentamos el caso de una mujer de dieciocho años con una historia de cuatro años de hiporexia, polidipsia, pérdida de peso, retraso en el crecimiento y bajo rendimiento académico. El estudio diagnóstico demostró hiperparatiroidismo primario con hipercalcemia de 13,36 mg/dL, un nivel de PTH de 2551 pg/mL, tumores óseos marrones y microcalcificaciones en páncreas y riñones. La ecografía de cuello reveló un adenoma paratiroideo de 33 × 14 × 14 mm, también identificado en la gammagrafía con 99Tc-sestamibi. La densitometría ósea mostró valores de -Score disminuidos (-Score lumbar total de -4,2). Se realizó una hemitiroidectomía derecha y una paratiroidectomía inferior derecha. El examen patológico mostró un adenoma paratiroideo atípico, de 3,8 g de peso y 2,8 cm de diámetro. Después de la cirugía desarrolló hipocalcemia con tetania y prolongación del intervalo QTc. La paciente necesitó 3 meses de suplementos de calcio orales e intravenosos debido al síndrome del hueso hambriento (HBS). Después de 42 meses, sigue recibiendo calcio por vía oral. Por lo general, el HBS dura menos de 12 meses. Por lo tanto, proponemos el término «HBS prolongado» en pacientes con una recuperación particularmente larga de 1 año. Presentamos una revisión bibliográfica sobre el diagnóstico, la fisiopatología y el tratamiento del SBH.
1. Introducción
El síndrome del hueso hambriento (HBS) fue descrito por primera vez por Albright y Reifenstein en 1950, en pacientes con hiperparatiroidismo con una hipocalcemia grave y prolongada después de la paratiroidectomía .
La mayoría de las definiciones de HBS consideran las manifestaciones clínicas de la hipocalcemia y las variables bioquímicas que incluyen el hiperparatiroidismo que requiere cirugía, la hipofosfatemia y la hipomagnesemia. Algunos autores denotan HBS cuando los pacientes desarrollan hipocalcemia postoperatoria (<8,5 mg/dL), un valor simultáneo de fosfato inorgánico de <3,0 mg/dL , e hipocalcemia de más de 4 días que requiere suplementos de calcio, a pesar de la optimización de la terapia de apoyo con niveles normales de vitamina D.
La hormona paratiroidea (PTH) y el calcitriol (1α,252D3) regulan la homeostasis del calcio y el fosfato. La PTH se secreta en respuesta a la hipocalcemia tras ser detectada por el receptor paratiroideo sensor de calcio (CaSR) . Los receptores de PTH están presentes principalmente en el riñón y en el tejido óseo, y cuando se activan, aumentan el flujo de calcio óseo y disminuyen la excreción renal para mantener las concentraciones normales de calcio en el suero. La fisiopatología del SBP comienza con una producción elevada de PTH (hiperparatiroidismo primario, secundario o terciario) que aumenta el metabolismo óseo y el recambio de calcio, lo que conduce a un aumento de los niveles de calcio sérico. El tratamiento del hiperparatiroidismo primario suele requerir la resección quirúrgica de un adenoma, lo que provoca una interrupción repentina del recambio óseo. En consecuencia, se observa una marcada depleción del calcio, el fosfato y el magnesio circulantes en suero debido a la remineralización ósea.
Las etiologías más comunes asociadas al HBS son el hiperparatiroidismo secundario y el primario. Otras causas menos frecuentes son el carcinoma paratiroideo, los fármacos, la neoplasia endocrina múltiple y el cáncer de próstata metastásico .
Aquí presentamos un caso clínico de un inusual HBS de larga duración desarrollado en una paciente con hiperparatiroidismo primario tras el tratamiento quirúrgico de un adenoma atípico.
2. Presentación del caso
Una mujer de 18 años, previamente sana, se presentó en nuestra institución tras una historia de cuatro años de hiporexia, polidipsia, pérdida de peso, retraso en el crecimiento y bajo rendimiento académico. Un mes antes de la presentación, los análisis de laboratorio ambulatorios revelaron un aumento del calcio sérico y de la hormona paratiroidea (PTH). No tenía ningún otro antecedente personal o familiar significativo.
Ingresó en nuestro hospital en febrero de 2010. En la exploración física su altura era de 1,40 m y su peso de 30 kg. Sus signos vitales estaban dentro de los límites normales. Presentaba una marcada cifosis cervical.
Los resultados de laboratorio pertinentes mostraron hipercalcemia (13,36 mg/dL, normal 8,6-9.9 mg/dL), PTH elevada (2551 pg/mL, normal 12-88 pg/mL), nivel elevado de fosfatasa alcalina (4410 UI/L, normal 34-104 UI/L), hipercalciuria (calcio urinario de 213 mg/24 H, normal 100-250 mg/24 H), bajo aclaramiento de creatinina (25.84 mL/min/1,73 m2, normal ≥90 mL/min/1,73 m2), y bajo nivel de 25D3 circulante (13 ng/mL, normal 30-100 ng/mL). Los hallazgos de laboratorio al ingreso hospitalario y en la última visita de seguimiento se resumen en la Tabla 1. La aproximación bioquímica se completó con prolactina 12,6 ng/mL, FSH 4,4 mIU/mL, LH 17 mIU/mL, estradiol 36,13 pg/mL, T3 1,78 nmol/L, T4 69,33 nmol/L, TSH 1,85 μUI/mL, tiroglobulina 5,7 ng/mL, ACTH 19 pg/mL y cortisol matutino 15,76 μg/dL, todos ellos dentro de los límites normales.
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| PTH hormona paratiroidea. Calcio corregido con albúmina mediante la siguiente fórmula: = + 0,8 . |
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Las radiografías del esqueleto mostraban un cráneo con lesiones «sal y pimienta», fracturas por compresión vertebral, tumores marrones dentro del húmero izquierdo y calcificaciones profusas dentro del páncreas y los riñones (Figura 1). La paciente no refería dolor abdominal, ni ninguna sintomatología relacionada con la insuficiencia pancreática endocrina y exocrina. El electrocardiograma no presentaba ninguna anomalía. La ecografía abdominal reveló cálculos renales que causaban una dilatación bilateral de la pelvis renal. La ecografía de cuello mostró microcalcificaciones dentro de una gran masa ecogénica, posterior al lóbulo derecho de la glándula tiroides de 33 × 14 × 14 mm, Figura 2. Una gammagrafía con 99Tc-sestamibi de 25 mCi informó de la persistencia del material radionúclico a los 120 minutos en la glándula paratiroidea inferior derecha en la misma localización de la masa mostrada en la ecografía, Figura 3. La densitometría ósea mostró valores de -Score disminuidos (-Score total lumbar de -4,2), Tabla 2. Se diagnosticó hiperparatiroidismo primario secundario a un gran tumor paratiroideo.
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| La osteoporosis se diagnostica en adultos jóvenes cuando tanto la puntuación <-2,0 como las fracturas están presentes. Debido a la edad de presentación, no se pudieron obtener -scores basales con el equipo utilizado en nuestra paciente. |
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Para la profilaxis del SBP, antes de la cirugía, recibió 400.000 UI de vitamina D2 (Drisdol) (ergocalciferol) y 1 mg de calcitriol. Se realizó una hemitiroidectomía derecha con paratiroidectomía inferior derecha. Se resecó un tumor de 2,8 cm con 3,8 g de peso. La revisión patológica informó de una lesión focal que contenía tejido paratiroideo; infiltraba la cápsula del nódulo, sin traspasarla, y el diagnóstico fue consistente con un adenoma paratiroideo atípico. Dos ganglios linfáticos mostraban hiperplasia folicular. A pesar de la administración de vitamina D (50.000 por semana) y calcitriol 0,75 mg al día después de la cirugía, los niveles de 25-hidroxivitamina D nunca alcanzaron un valor superior a 30. No se midió la 1,25-dihidroxivitamina D.
Los análisis de laboratorio posquirúrgicos mostraron valores de PTH de 31,3 pg/mL, calcio sérico de 8,5 mg/dL, fosfato de 1,9 mg/dL y magnesio de 1,8 mg/dL; en la exploración física presentaba contracturas distales de las extremidades superiores, distonía oromandibular, signos de Chvostek y Trousseau y prolongación del intervalo QTc. Los niveles de PTH alcanzaron hasta 48,6 pg/mL después de 1 mes, coexistiendo con una hipofosfatemia de 2,7 mg/dL. En el último seguimiento, los niveles séricos de PTH estaban entre 80 y 90 pg/mL, Tabla 2. Desarrolló una HBS prolongada y severa que requirió 3 meses con suplemento de calcio oral e intravenoso. La infusión intravenosa de calcio se suspendió tres meses después. Los niveles elevados de PTH con hipocalcemia pero también hipofosfatemia descartaron el hipoparatiroidismo. Por lo tanto, se diagnosticó un SBP «prolongado». Durante su hospitalización fue sometida a dos episodios de litotricia como tratamiento de los cálculos renales. Los niveles séricos de calcio, fosfato y magnesio durante la hospitalización y el seguimiento se muestran en la figura 4.
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Después de 42 meses de tratamiento, las puntuaciones de la densitometría ósea mejoraron dentro de los límites normales, Tabla 2. Como paciente externa desde 2010 ha estado recibiendo una media de 1197 mg de calcio elemental oral, 1600 unidades de vitamina D y 3 gramos de sulfato de magnesio al día. Se mantuvo bajo estrecha evaluación médica como paciente externa. Lamentablemente en noviembre de 2013 la paciente dejó de acudir a nuestra institución sin una razón clara, Tabla 1.
3. Discusión
Describimos un caso de HBS «Prolongado» en una paciente femenina tras una paratiroidectomía por hiperparatiroidismo primario causado por un adenoma paratiroideo atípico. El hiperparatiroidismo primario permaneció sin diagnosticar durante al menos 4 años y se complicó con la aparición de tumores pardos, osteoporosis severa, nefrocalcinosis y baja estatura.
La hipocalcemia postoperatoria tras la paratiroidectomía podría estar asociada a numerosas causas. Algunas causas comunes son el hipoparatiroidismo transitorio debido a la amplia extirpación quirúrgica de las glándulas paratiroides, la interrupción del suministro de sangre a las glándulas paratiroides remanentes, la exploración radical del cuello y la remineralización importante del hueso como en el HBS . Las principales características que favorecen el diagnóstico de hipoparatiroidismo frente al HBS son la extensión de la cirugía, la exploración bilateral del cuello o la cirugía previa del cuello. También el hipoparatiroidismo suele presentarse con hipocalcemia e hiperfosfatemia . El HBS se asocia a requerimientos elevados y a largo plazo de suplementos de calcio y vitamina D con niveles de PTH normales o elevados .
La falta de consenso para la definición de HBS dificulta la comparación de los casos reportados, la validación de los factores de riesgo, la determinación de los predictores de gravedad y pronóstico, la propuesta de regímenes de profilaxis y la delineación de los objetivos de tratamiento, así como los criterios de resolución .
Los factores de riesgo clínicos y de laboratorio para el HBS son la edad avanzada, el peso y el volumen de las glándulas paratiroides resecadas, la fosfatasa alcalina elevada, la evidencia de enfermedad ósea significativa y el nitrógeno ureico en sangre . La duración de la hospitalización se ha asociado con la gravedad de la hipocalcemia .
Para prevenir el HBS, algunos autores sugieren el tratamiento con bifosfonatos en el hiperparatiroidismo primario y secundario ; sin embargo, este enfoque puede retrasar la remodelación ósea .
La lesión resecada a nuestra paciente era compatible con adenoma atípico, ya que presentaba invasión capsular sin traspasar sus límites, el resto de la pieza quirúrgica se analizó encontrando tiroides y ganglios linfáticos normales sin invasión. Según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS, 2004) un adenoma atípico se refiere a glándulas de gran tamaño con exceso de células mitóticas e invasión de la cápsula tumoral sin sobrepasar sus límites, o con marcado patrón de divisiones fibróticas. No se asocia a la necrosis tumoral espontánea ni a la invasión vascular de los tejidos circundantes. Estas características patológicas se han asociado generalmente con un curso benigno en términos de supervivencia. Las muestras de carcinoma paratiroideo se han asociado con el desarrollo de HBS .
Debido a la naturaleza esporádica, a la gravedad de los síntomas y a la joven edad de presentación, podría sospecharse que las anomalías genéticas son la causa de esta presentación clínica, como la ganancia de función de los protooncogenes (e. gr. ciclinaD1/PRAD1), o la inactivación de genes supresores de tumores (e. gr. MEN1, neoplasia endocrina múltiple 1).
El hiperparatiroidismo primario (PHPT) es la característica más común de MEN1 y se presenta en aproximadamente el 90% de los pacientes con MEN1 . Las principales manifestaciones del PHPT reportadas como parte del síndrome MEN1 son una edad más temprana al inicio (20 a 25 años versus 55 años), desmineralización, y/o cálculos renales recurrentes, hallazgos consistentes con la presentación de nuestra paciente. La normalidad de los análisis de laboratorio descartó por el momento la existencia de un adenoma hipofisario funcional; sin embargo, continuará bajo estrecha observación.
Dado que la paciente no refería ninguna sintomatología para la sospecha de un adenoma pancreático/gastrointestinal (GI) funcional, no se realizaron análisis bioquímicos adicionales. No se encontraron tumores pancreáticos aparentes en el TAC abdominal.
Las manifestaciones clínicas de la hipocalcemia en el HBS van desde síntomas relativamente benignos como debilidad, cefalea, parestesias, íleo, malabsorción y calambres musculares hasta características que ponen en peligro la vida como arritmias, convulsiones, estridor laríngeo, tetania e insuficiencia cardíaca grave manifiesta . Nuestra paciente presentó principalmente manifestaciones musculoesqueléticas.
En pacientes con HBS, los electrolitos séricos, como el calcio, el fosfato y el magnesio, deben controlarse con precaución durante las primeras horas y días del postoperatorio, ya que pueden producirse graves alteraciones de los electrolitos . Durante la hospitalización, el paciente necesitó hasta 1289 mg de calcio elemental IV por día o 42,9 mg/kg de calcio elemental IV. El tratamiento de la hipocalcemia se basa en la reposición de calcio por vía oral e intravenosa. Las necesidades diarias de calcio notificadas en pacientes con hipocalcemia grave oscilan entre 6 y 16 g de calcio elemental al día.
La vía de administración de calcio preferida depende de la gravedad de los signos y síntomas, de la rapidez de aparición de las manifestaciones y de los niveles de calcio sérico. La administración de suplementos de calcio por vía oral podría utilizarse razonablemente en pacientes con síntomas leves y concentraciones de calcio sérico superiores a 7,5 mg/dL. El tratamiento intravenoso es necesario para los pacientes con calcio por debajo de este nivel o con un intervalo QTc prolongado en el electrocardiograma y puede ser necesario para aquellos casos que actualmente son incapaces de tragar o absorber el calcio oral.
Se prefiere el gluconato de calcio intravenoso sobre el cloruro de calcio debido a su menor asociación con la irritación local. Para el tratamiento de la hipocalcemia aguda, deben diluirse una o dos ampollas de 10 mL de gluconato de calcio al 10% (10 mL de una solución al 10% = 93 mg de Ca elemental o 1 ampolla) en 50-100 mL de dextrosa al 5% o solución salina para infundirla durante 10 minutos . Una vez que el paciente está estable, se continúa con la infusión de calcio añadiendo 10 ampollas de gluconato de calcio (100 mL de gluconato de calcio al 10%) a 1000 mL de solución salina normal o de dextrosa al 5% para obtener una solución que contenga 1 mg/mL de calcio elemental . Las necesidades típicas del paciente son de 0,5 a 1,5 mg/kg de calcio elemental por hora. A lo largo de la hospitalización, el paciente necesitó hasta 43.113,6 mg de calcio elemental por vía oral al día (equivalente a 108 comprimidos de 1 g de carbonato cálcico; cada comprimido contiene aproximadamente 400 mg de calcio elemental).
En la HBS, una vez resuelto el estado de hiperparatiroidismo, es importante evaluar las concentraciones séricas de magnesio y fosfato circulante. Puede desarrollarse una hipomagnesemia e hipofosfatemia significativas que perpetúen la hipocalcemia . Aunque la hipomagnesemia leve es habitualmente asintomática, la deficiencia crónica puede asociarse a diversas situaciones comórbidas, como arritmias, hipertensión y un aumento de la progresión de la enfermedad renal . Los niveles de magnesio después de la paratiroidectomía pueden disminuir de forma secundaria al aumento de la mineralización ósea, provocando una menor secreción de PTH y una relativa resistencia específica de los tejidos, aumentando el riesgo de hipocalcemia grave. Por lo tanto, el magnesio también debe ser suplementado.
La hipofosfatemia en la HBS se debe probablemente a un aumento de la captación ósea para facilitar la remineralización de la matriz. La administración de fosfato en pacientes con HBS se evita generalmente porque el fosfato puede precipitar con el calcio, disminuyendo aún más la concentración de calcio circulante. La administración de fosfato se reserva a aquellos pacientes con menos de 1,0 mg/dL y síntomas graves como debilidad muscular o insuficiencia cardíaca . La disponibilidad de fosfato aumenta de forma secundaria a la acción intestinal de la vitamina D.
La duración del SBP se ha definido como el tiempo que se tarda en remineralizar el esqueleto y/o el cese de la suplementación adicional de calcio , evidenciado por la normalización de los marcadores de recambio óseo, la curación de las características radiológicas de la osteítis fibrosa quística y los tumores pardos, y la ganancia significativa de masa ósea. Debido a la falta de consenso sobre las definiciones de la duración del HBS, tenemos en cuenta dos de los términos más citados que se encuentran en la literatura relacionada con el HBS: la recuperación de la densidad mineral ósea (DMO) y la duración de la reposición de calcio.
Considerando la resolución del HBS con los criterios de normalización de la DMO, el HBS duró de 4,5 a 16 meses, con una mediana de 10 meses (Tabla 3). La reposición de calcio se ha comunicado a lo largo de 0,5 meses a 12 meses, con una mediana de 5,1 meses. . Utilizando esta información, el HBS dura entre 10 y 12 meses. Por lo tanto, proponemos el término de «Síndrome del Hueso Hambriento Prolongado» para referirnos a aquellos casos con una recuperación especialmente larga que dura más de un año.
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En una serie de casos de pacientes con HBS, la paratiroidectomía mejoró las puntuaciones de la densidad mineral ósea (DMO) del cuello del fémur del 35 al 131% en 1 año después de la cirugía, teniendo en cuenta los valores de la DMO basal que oscilaban entre 0.234 a 0,564 g/cm2, y valores de seguimiento de 1 año de 0,541-0,942 g/cm2 . La significativa recuperación de los hallazgos patológicos basales hasta el valor por encima de lo normal encontrado en nuestra paciente es consistente con la recuperación de la DMO reportada previamente (Tabla 3). Las densitometrías óseas sólo se realizaron en el momento del ingreso hospitalario y tres años después de la cirugía como paciente externo (Tabla 2). Los factores que contribuyen a esta impresionante mejoría de la DMO en nuestro caso fueron la resolución del hiperparatiroidismo primario y las altas cantidades de calcio y vitamina D administradas durante más de 42 meses para tratar el HBS.
Hasta donde sabemos, el caso aquí presentado es uno de los HBS más largos reportados. A pesar de los criterios de HBS descritos que requieren la recuperación de la remineralización ósea, creemos que nuestra paciente todavía tiene HBS, basándonos en el hecho de que continúa con la suplementación oral de calcio y magnesio para mantener los niveles séricos normales, la vitamina D circulante normal y los niveles de PTH altos normales.
4. Conclusión
El HBS es una consecuencia del hiperparatiroidismo después de la paratiroidectomía. Es una causa poco frecuente de hipocalcemia, hipofosfatemia e hipomagnesemia que requiere una terapia adecuada para evitar complicaciones en el escenario agudo y crónico. Proponemos el término de «Síndrome del Hueso Hambriento Prolongado» para referirnos a aquellos casos con un curso de recuperación particularmente prolongado que dura más de un año.
Conflicto de intereses
No hubo ningún interés financiero reportado por los autores, ni ningún conflicto de intereses.
Contribución de los autores
Óscar Alfredo Juárez-León y Miguel Ángel Gómez-Sámano contribuyeron por igual a este trabajo.
Agradecimientos
Óscar Alfredo Juárez-León quiere agradecer a Gabriel Juárez y Guadalupe León su apoyo. Miguel Ángel Gómez-Sámano quiere agradecer a Luz del Carmen Abascal Olascoaga su apoyo.