Benjamin A. Weinberg, MD

Die Behandlung von Patienten mit metastasierendem Darmkrebs (mCRC), die auf molekulare Signalwege wieBRAF,HER2undRAS abzielt, war bisher in der Regel späteren Therapielinien vorbehalten. Benjamin A. Weinberg, MD, sagte, dass Wirkstoffe, die auf diese Signalwege abzielen, noch nicht für die Erstbehandlung geeignet sind, aber Daten aus laufenden Studien deuten darauf hin, dass diese Wirkstoffe in der Erst- und Zweitlinienbehandlung eine Rolle spielen könnten.

„Bei Brustkrebs denken wir natürlich viel über HER2 nach, aber auch bei anderen gastrointestinalen Krebsarten gibt es Patienten mit Kolon- und Rektumkarzinomen, dieHER2amplifiziert sind“, sagte Weinberg, Assistenzprofessor für Medizin am Georgetown-Lombardi Comprehensive Cancer Center, auf der Gastrointestinal Oncology Conference 2019. „Während wir auf MSI-H untersuchen, wollen wir auch denRASundBRAF -Status im Voraus wissen. Man kann argumentieren, dass es auch sehr wichtig ist, den HER2-Status zu kennen.“

Im Rahmen der HERACLES-Studie wurden 27 Patienten mit HER2-positivem mCRC, die

gegen die Standardtherapie, einschließlich Cetuximab (Erbitux) oder Panitumumab (Vectibix), refraktär waren, in eine Phase-II-Studie an vier medizinischen Zentren in Italien aufgenommen. Diese Patientinnen erhielten intravenöses Trastuzumab (Herceptin) und orales Lapatinib (Tykerb) bis zum Nachweis eines Fortschreitens der Erkrankung.

Die Gesamtansprechrate bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 94 Wochen betrug 30%. Eine Patientin (4 %) hatte ein vollständiges Ansprechen (CR) und 7 (26 %) hatten ein teilweises Ansprechen (PR).1

Diese Ergebnisse ähneln den Beobachtungen von MyPathway, einer laufenden Phase-IIa-Mehrfachkorbstudie (NCT02091141). In den im April 2019 inLancet Oncology veröffentlichten Ergebnissen wurden Patienten mitHER2-amplifiziertem mCRC Trastuzumab plus Pertuzumab (Perjeta) zugewiesen. Ein Patient (2%) hatte eine CR und 17 (30%) eine PR, was einer ORR von 32% (95% CI, 20%-45%) entspricht.2

Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 2,9 Monate (95% CI, 1,4-5,3) mit einem medianen Gesamtüberleben (OS) von 11,5 Monaten (95% CI, 7,7-nicht auswertbar).

Diese Kombination wurde in der CETIRI-Studie weiter untersucht. Die Prüfärzte teilten Patienten mit mCRC vomRAS/BRAFwild-Typ in zwei verschiedene Kohorten auf. In Kohorte 1 (n = 98) wurden die Patienten Trastuzumab/Pertuzumab zugewiesen, und die Prüfer testeten dieHER2 -Amplifikation mittels dualer in situ Hybridisierung.3

Kohorte 2 (n = 70), zu der 16 Patienten mitHER2-Amplifikation und 54HER2-nichtamplifizierte Kontrollpatienten gehörten, die zuvor eine Anti-EGFR-Therapie erhalten hatten, erhielt Cetuximab plus Irinotecan, gefolgt von Trastuzumab/Pertuzumab nach Fortschreiten der Erkrankung.

Das mediane PFS in Kohorte 1 begünstigteHER2-nicht-amplifizierte Patienten (2,8 vs. 8,1 Monate; HR, 7,05; 95% CI, 3,4-14,9;P<.001). Die Forscher bestätigten diese Ergebnisse in Kohorte 2, in der das mediane PFS für amplifizierte Patienten 2,8 Monate betrug, verglichen mit 9,3 Monaten für nicht amplifizierte Patienten (HR, 10,66; 95% CI, 4,5-25,1; P<.001).

Multivariable Analysen bestätigten dieHER2-Amplifikation als einzigen unabhängigen Prädiktor für ein schlechtes PFS unter Anti-EGFR-Therapie sowohl in Kohorte 1 (HR, 6,48; 95% CI, 3.1-13.6;P<.001) als auch in Kohorte 2 (HR, 10.1; 95% CI, 4.3-23.9;P<.001).

BRAF-Targeted Therapies

„BRAF ist B für schlecht“, sagte Weinberg. „

In einer aktualisierten Analyse der Daten aus der 2015 veröffentlichten Phase-III-Studie TRIBE fanden die Forscher heraus, dassBRAF-Mutationen mit schlechten Ergebnissen bei Patienten mit inoperablem mCRC verbunden sind. Erwachsene im Alter von 18 bis 70 Jahren wurden einer Erstlinienbehandlung mit Bevacizumab (Avastin) plus FOLFIRI (Irinotecan, Fluorouracil und Folinsäure) oder FOLFOXIRI (Irinotecan, Fluorouracil, Folinsäure und Oxaliplatin) zugeteilt, und die Prüfer bewerteten die Wirksamkeit der Behandlung bei Patienten mitRAS- oderBRAF-Mutationen.

Das mediane OS in der Untergruppe mitRASundBRAF-Mutationen betrug 37,1 Monate (95% CI, 29,7-42,7) im Vergleich zu 25.6 Monaten (95% CI, 22,4-28,6) in derRAS -mutationspositiven Untergruppe (HR, 1,49; 95% CI, 1,11-1,99) und 13,4 Monaten (95% CI, 8,2-2411) in derBRAF -mutationspositiven Untergruppe (HR, 2,79; 95% CI, 1,75-4.46;P<.0001).&shy;&shy;4

Weinberg sagte, dass präklinische Modelle zeigten, dass es einen synergistischen Effekt gab, wenn man eine zytotoxische Chemotherapie hinzufügte und gleichzeitig EGFR stromaufwärts und BRAF stromabwärts blockierte. Kopetz et al. testeten diese Behandlung in der SWOG-Studie S1406.

Insgesamt 109 Patienten mit zuvor behandeltemBRAFV600-mutiertem und erweitertemRASwild-Typ mCRC wurden nach dem Zufallsprinzip Irinotecan und Cetuximab mit (n = 49) oder ohne Vemurafenib (Zelboraf; n = 50) zugewiesen.5

Das mediane PFS fiel zugunsten der Vemurafenib-Gruppe aus (4,3 vs. 2,0 Monate; HR, 0,48; 95% CI, 0,31-0,75;P= .001). Dasselbe galt für das OS (9,6 vs. 5,9 Monate; HR, 0,73; 95% CI, 0,45-1,17;P= .19).

„Dieser Krebs ist nicht wie das BRAFV600Epositive Melanom, bei dem man mit einer Monotherapie BRAF-Aktivität erzielen kann. Hier muss man kombinieren, um mehrere Punkte in der Kaskade zu treffen“, sagte Weinberg. „Beim PFS gab es eine ganz erhebliche Verbesserung. Es handelt sich um Patienten mit einer ziemlich schlechten Prognose, die oft nicht gut auf eine Chemotherapie ansprechen, oder wenn doch, dann nur für sehr kurze Zeit.

Er fügte hinzu, dass das OS statistisch nicht signifikant war, aber es gab einen Trend zur Verbesserung in der experimentellen Gruppe.

Diese Ergebnisse führten zu der offenen, internationalen Phase-III-Studie BEACON CRC mit Encorafenib (Braftovi), Binimetinib (Mektovi) und Cetuximab bei Patienten mit zuvor behandeltemBRAF-mutiertem CRC. Insgesamt 665 Patienten mitBRAFV600-mutiertem CRC wurden nach dem Zufallsprinzip der Dreierkombination aus Encorafenib und Cetuximab oder nach Wahl des Prüfers Irinotecan oder FOLFIRI und Cetuximab als Kontrollarm zugewiesen.

Das mediane Gesamtüberleben betrug 9,0 Monate in der Triplett-Gruppe gegenüber 5,4 Monaten in der Standardgruppe, was zu einer 48%igen Verringerung des Sterberisikos führte (HR, 0,52; 95% CI, 0,39-0,70; 2-seitiger P<.0001). Auch die ORR war mit 26 % gegenüber 2 % (P<.0001) günstig für den Triplett-Arm.6

Weinberg wies darauf hin, dass der Triplett-Arm keine Chemotherapie enthält, wodurch die damit verbundenen Toxizitäten vermieden werden.

Als diese Ergebnisse auf dem Weltkongress für Magen-Darm-Krebs 2019 vorgestellt wurden.., Tanios S. Bekaii-Saab, MD, Professor für Medizin an der Mayo Clinic, stellte fest, dass die Prognose für diese Patienten „schrecklich“ ist.

„Dies ist eine Transformation der Art und Weise, wie wir diese Krankheit behandeln“, sagte er. „

Dies ist eine transformative Studie für eine Gruppe von Patienten, die typischerweise nicht viel Nutzen aus einer Chemotherapie ziehen und keinen Nutzen, null, aus EGFR-Inhibitoren ziehen, und wir hatten keine Option für sie.“

Die Kombination von Encorafenib und Cetuximab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung der ORR nach verblindeter unabhängiger zentraler Überprüfung (BICR) mit 20,4 % gegenüber 1,9 % (P<.0001). Auch das mediane OS war mit der Doublette im Vergleich zur Kontrollgruppe mit 8,4 Monaten gegenüber 5,4 Monaten verbessert (HR, 0,60; 95% CI, 0,45-0,79;P= .0003).

1. Sartore-Bianchi A, Trusolino L, Martino C, et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial.Lancet Oncol. 2016;17(6):738-746. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00150-9.
2. Meric-Bernstam F, Hurwitz H, Raghav KPS, et al. Pertuzumab plus Trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer (MyPathway): an updated report from a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study.Lancet Oncol. 2019;20(4):518-530. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30904-5.
3. Raghav K, Loree JM, Morris JS, et al. Validation of HER2 Amplification as a Predictive Biomarker for AntiEpidermal Growth Factor Receptor Antibody Therapy in Metastatic Colorectal Cancer.JCO Precis Oncol.2019;3:1-13. doi: 10.1200/PO.18.00226.
4. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, et al. FOLFOXIRI plus Bevacizumab versus FOLFIRI plus Bevacizumab als Erstlinienbehandlung von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom: aktualisierte Gesamtüberlebens- und molekulare Subgruppenanalysen der offenen Phase-3-Studie TRIBE.Lancet Oncol. 2015;16(13):1306-1315. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00122-9.
5. Kopetz S, McDonough SL, Lenz HR, et al. Randomized trial of irinotecan and cetuximab with or without vemurafenib in BRAF-mutant metastatic colorectal cancer (SWOG S1406).J Clin Oncol. 2017;35(suppl; abstr 3505). doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.3505.
6. Kopetz S, Grothey A, van Cutsem E, et al. BEACON CRC: a randomized, 3-arm, phase 3 study of encorafenib and cetuximab with or without binimetinib vs. choice of either irinotecan or FOLFIRI plus cetuximab in BRAF V600E. Präsentiert auf: 2019 World Congress on Gastrointestinal Cancers; 3-6, Juli 2019; Barcelona, Spanien. Abstract LBA-006.