Cambridge, Mass. und Osaka, Japan, 18. Dezember 2020 – Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK) gab heute bekannt, dass die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA (Food and Drug Administration) den ergänzenden Zulassungsantrag (supplemental New Drug Application, sNDA) für ICLUSIG® (Ponatinib) für erwachsene Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase (CP) mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens zwei früheren Kinasehemmern genehmigt hat. Die aktualisierte Packungsbeilage enthält ein optimiertes, ansprechensbasiertes ICLUSIG-Dosierungsschema bei CP-CML mit einer täglichen Anfangsdosis von 45 mg und einer Dosisreduzierung auf 15 mg bei Erreichen von ≤1% BCR-ABL1IS. Dieses Dosierungsschema zielt darauf ab, das Nutzen-Risiko-Verhältnis zu maximieren, indem es die Wirksamkeit erhöht und das Risiko von unerwünschten Ereignissen (AEs), einschließlich arterieller Verschlussereignisse (AOEs), verringert.

„Die Zulassung dieser sNDA durch die FDA ist ein wichtiger Meilenstein für die CML-Gemeinschaft. Obwohl die CML in der chronischen Phase oft beherrschbar ist, haben viele Patienten immer noch schlechte Langzeitergebnisse und könnten von einem TKI der dritten Generation in einem früheren Stadium ihrer Behandlung profitieren“, sagte Teresa Bitetti, President, Global Oncology, Takeda. „ICLUSIG hat sich bei vielen Patienten mit resistenter Erkrankung als wirksam erwiesen, und sein Einsatz zum kritischen Zeitpunkt kann zu bedeutenden Ergebnissen für diese Patienten führen. Wir freuen uns über diese aktualisierte Zulassung und glauben, dass sie dazu beitragen wird, Lücken in der Versorgung von Patienten mit resistenter oder intoleranter CML in der chronischen Phase zu schließen, indem die Behandlung mit ICLUSIG optimiert wird.“

Die sNDA-Zulassung basiert auf Daten aus der Phase-2-Studie OPTIC (Optimizing Ponatinib Treatment In CML) sowie auf Fünfjahresdaten aus der Phase-2-Studie PACE (Ponatinib Ph+ ALL and CML Evaluation).

In die OPTIC-Studie wurden Patienten mit CP-CML eingeschlossen, deren Krankheit gegenüber dem unmittelbar vorangegangenen TKI hochgradig resistent war, wobei die Mehrheit von ihnen (65 %) unter der unmittelbar vorangegangenen Therapie kein größeres Ansprechen als ein vollständiges hämatologisches Ansprechen (CHR) erreicht hatte. Nach 12 Monaten erreichten 42% der 88 Patienten, die das neu zugelassene, auf das Ansprechen ausgerichtete Dosierungsschema (45 mg bis 15 mg) verwendeten, ≤1% BCR-ABL1IS, den primären Endpunkt von OPTIC, und nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28,5 Monaten behielten 73% dieser Patienten ihr Ansprechen bei. Von diesen Patienten erlitten 13 % ein AOE beliebigen Grades, 7 % erlitten Grad 3 oder höher. Risikofaktoren wie unkontrollierter Bluthochdruck oder Diabetes sollten kontrolliert werden, und bei der Behandlung von Patienten mit aktiver oder erheblicher klinisch signifikanter, unkontrollierter kardiovaskulärer Erkrankung in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

„Die Behandlung von CML kann schwierig sein, insbesondere wenn Patienten eine Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber zwei oder mehr TKIs entwickelt haben. Die überarbeitete Indikation erlaubt es Ärzten, ICLUSIG zu einem früheren Zeitpunkt in der Behandlung von CML-Patienten in der chronischen Phase in Betracht zu ziehen, wenn es das Potenzial für den größten Nutzen bietet“, sagte Jorge Cortes, MD, Direktor des Georgia Cancer Center. „Wie aus der aktualisierten Packungsbeilage hervorgeht, kann die ansprechendere Dosierung von ICLUSIG es den Patienten ermöglichen, den gewünschten Nutzen zu erzielen, von dem wir wissen, dass er durch ICLUSIG erzielt werden kann, und gleichzeitig das Risiko für arterielle Verschlussereignisse zu verringern, ein Anliegen der Ärzte und daher ein wichtiger Aspekt der Behandlung von CML in der chronischen Phase.“

Daten aus den OPTIC- und PACE-Studien wurden virtuell auf der 56. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO), der 25. Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) und der 62. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) vorgestellt.

Über die OPTIC-Studie

OPTIC (Optimizing Ponatinib Treatment In CML) ist eine laufende randomisierte, dosisabhängige Studie zur Bewertung von drei Anfangsdosen von ICLUSIG (15 mg, 30 mg, 45 mg) bei Patienten mit resistenter chronisch-myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase (CP) oder mit dokumentiertem Vorhandensein einer T315I-Mutation nach einer beliebigen Anzahl früherer TKIs. Die Dosisreduktion bei Ansprechen erfolgte gemäß dem Studienprotokoll. Die Studie soll Aufschluss über den optimalen Einsatz von ICLUSIG® (Ponatinib) bei diesen Patienten geben. 282 Patienten wurden an klinischen Zentren auf der ganzen Welt eingeschlossen, wobei 94 Patienten die Anfangsdosis von 45 mg erhielten. Der primäre Endpunkt der Studie ist das Erreichen von ≤1% BCR-ABL1IS nach 12 Monaten.

OPTIC-Daten zeigten, dass ein optimales Nutzen-Risiko-Verhältnis mit ICLUSIG mit einem auf das Ansprechen abgestimmten Dosierungsschema erreicht werden kann, 45 mg/Tag bis 15 mg/Tag bei Erreichen von ≤1% BCR-ABL1IS bei Patienten mit CP-CML, die hochgradig resistent gegen vorherige TKI-Therapien sind, sowohl mit als auch ohne BRC-ABL1-Mutationen. Nach 12 Monaten erreichten 42 % der 88 Patienten, die die 45-mg-Startdosis erhielten, einen BCR-ABL1IS von ≤1 %. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28,5 Monaten zeigte die OPTIC-Studie, dass von den Patienten, die ICLUSIG 45 bis 15 mg erhielten, 73 % ihr Ansprechen beibehielten. Bei diesen Patienten traten 13 % der Nebenwirkungen eines beliebigen Grades auf, 7 % hatten einen Grad 3 oder höher. Zu den Nebenwirkungen, die bei >20 % der Patienten in der OPTIC-Studie auftraten, gehörten: Hautausschlag und verwandte Zustände, Bluthochdruck, Arthralgie, Hyperlipidämie, Leberfunktionsstörungen, Pankreatitis und Bauchschmerzen. Die häufigsten (>20 %) Laboranomalien des Grades 3 oder 4 waren eine verringerte Thrombozytenzahl und eine verringerte Anzahl neutrophiler Zellen.

Zur PACE-Studie

Die PACE-Studie (Ponatinib Ph+ ALL and CML Evaluation) untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von ICLUSIG bei Patienten mit CML und Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL), die gegen Dasatinib oder Nilotinib resistent sind oder diese nicht vertragen oder die die T315I-Mutation aufweisen. Insgesamt wurden 449 Patienten mit Ponatinib in einer Anfangsdosis von 45 mg/Tag behandelt. Schätzungsweise 93 % der Patienten hatten zuvor zwei oder mehr zugelassene TKIs erhalten, und 56 % aller Patienten hatten drei oder mehr zugelassene TKIs erhalten. 55% der 267 CP-CML-Patienten in der PACE-Studie erreichten nach 12 Monaten ein wesentliches zytogenetisches Ansprechen (MCyR) – den primären Endpunkt der PACE-Studie für CP-CML-Patienten – und 70% der 64 CP-CML-Patienten mit T315I+ erreichten ein MCyR. Die Rekrutierung für die PACE-Studie wurde im Oktober 2011 abgeschlossen. In der PACE-Studie traten bei 26 % der 449 Patienten AOEs auf. Die häufigsten (>20 %) nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Hautausschlag und verwandte Zustände, Arthralgie, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Verstopfung, Kopfschmerzen, trockene Haut, Flüssigkeitsretention und Ödeme, hepatische Dysfunktion, Bluthochdruck, Pyrexie, Übelkeit, Blutungen, Pankreatitis/Lipaseerhöhung, AOEs, Durchfall, Erbrechen und Myalgie.

Über CML und Ph+ ALL

CML – eine seltene bösartige Erkrankung – ist eine der vier Hauptarten von Leukämie; sie ist das Ergebnis einer genetischen Mutation, die in frühen, unreifen Versionen der myeloischen Zellen auftritt, die rote Blutkörperchen, Blutplättchen und die meisten Arten von weißen Blutkörperchen bilden. In der Folge bildet sich ein abnormales Gen namens BCR-ABL1, das die geschädigte Zelle in eine CML-Zelle verwandelt. Die CML schreitet in der Regel langsam voran, kann sich jedoch in eine schnell wachsende akute Leukämie verwandeln, die schwer zu behandeln ist.

Ph+ ALL ist eine seltene Form der ALL, die etwa 25 % der erwachsenen ALL-Patienten in den USA betrifft und durch das Vorhandensein eines abnormen Gens, des so genannten Philadelphia-Chromosoms, gekennzeichnet ist. Bei Patienten, die Philadelphia-Chromosom-positiv (Ph+) sind, entsteht ein abnormales Chromosom, wenn Teile der Chromosomen 9 und 22 miteinander vertauscht werden. Dadurch entsteht ein längeres Chromosom 9 und ein kürzeres Chromosom 22, was zur Entwicklung von BCR-ABL1 führt und mit Ph+ ALL assoziiert ist.

Über ICLUSIG® (Ponatinib) Tabletten

ICLUSIG ist ein Kinaseinhibitor, der auf BCR-ABL1 abzielt, eine abnorme Tyrosinkinase, die in CML und Ph+ ALL exprimiert wird. ICLUSIG ist ein zielgerichtetes Krebsmedikament, das mit Hilfe einer rechnergestützten und strukturbasierten Wirkstoffdesign-Plattform entwickelt wurde und speziell auf die Hemmung der Aktivität von BCR-ABL1 und seiner Mutationen ausgerichtet ist. ICLUSIG hemmt sowohl natives BCR-ABL1 als auch alle behandlungsresistenten BCR-ABL1-Mutationen, einschließlich der am stärksten resistenten T315I-Mutation. ICLUSIG ist der einzige zugelassene TKI, der gegen die Gatekeeper-Mutation T315I von BCR-ABL1 wirkt. Diese Mutation wurde mit einer Resistenz gegen alle anderen zugelassenen TKIs in Verbindung gebracht. ICLUSIG erhielt im November 2016 die vollständige Zulassung durch die FDA. ICLUSIG ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit CML in der chronischen Phase (CP) mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens zwei früheren Kinasehemmern, CML in der akzelerierten Phase (AP) oder Blastenphase (BP) oder Ph+ ALL, für die kein anderer Kinasehemmer indiziert ist, und T315I-positiver CML (CP, AP oder BP) oder T315I+ Ph+ ALL. ICLUSIG ist nicht indiziert und wird nicht empfohlen für die Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter CP-CML.

WICHTIGE SICHERHEITSINFORMATIONEN (USA))

WARNUNG: ARTERIENVERSTOßENDE ERREIGNISSE, VENOSE THROMBOEMBOLISCHE ERREIGNISSE, HERZVERSAGEN und HEPATOTOXIZITÄT

Für den vollständigen Warnhinweis siehe die vollständigen Verschreibungsinformationen.

– Arterienverstopfende Ereignisse (AOEs), einschließlich Todesfälle, sind bei mit ICLUSIG behandelten Patienten aufgetreten. Zu den AOEs gehörten tödliche Myokardinfarkte, Schlaganfälle, Verengungen großer arterieller Gefäße des Gehirns, schwere periphere Gefäßerkrankungen und die Notwendigkeit dringender Revaskularisierungsmaßnahmen. Diese Ereignisse traten bei Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren auf, einschließlich Patienten im Alter von 50 Jahren oder jünger. Auf Anzeichen von AOEs achten. ICLUSIG je nach Schweregrad unterbrechen oder absetzen. Berücksichtigen Sie das Nutzen-Risiko-Verhältnis, um eine Entscheidung über den Neustart von ICLUSIG zu treffen.

– Venöse thromboembolische Ereignisse (VTEs) sind bei mit ICLUSIG behandelten Patienten aufgetreten. Überwachen Sie auf Anzeichen von VTEs. Unterbrechen oder beenden Sie ICLUSIG je nach Schweregrad.

– Bei mit ICLUSIG behandelten Patienten ist Herzversagen, einschließlich Todesfälle, aufgetreten. Überwachen Sie die Patienten auf Herzinsuffizienz und behandeln Sie sie entsprechend der klinischen Indikation. Unterbrechen oder beenden Sie ICLUSIG bei neuer oder sich verschlimmernder Herzinsuffizienz.

– Hepatotoxizität, Leberversagen und Tod sind bei mit ICLUSIG behandelten Patienten aufgetreten. Leberfunktionstests überwachen. ICLUSIG je nach Schweregrad unterbrechen oder absetzen.

WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN

Arterielle okklusive Ereignisse (AOEs): AOEs, einschließlich Todesfälle, sind bei Patienten aufgetreten, die ICLUSIG in OPTIC und PACE erhielten. Dazu gehörten kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere vaskuläre Ereignisse. Die Inzidenz von AOEs in OPTIC (45 mgà15 mg) betrug 13 % von 94 Patienten; 5 % hatten Grad 3 oder 4. In der PACE-Studie lag die Inzidenz von AOEs bei 26 % von 449 Patienten; 14 % hatten Grad 3 oder 4. Tödliche AOEs traten bei 2,1 % der Patienten in der OPTIC-Studie und bei 2 % der Patienten in der PACE-Studie auf. Bei einigen PACE-Patienten kam es zu rezidivierenden oder mehrseitigen Gefäßverschlüssen. Diese Ereignisse traten bei Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren auf, einschließlich Patienten im Alter von 50 Jahren oder jünger. Die häufigsten Risikofaktoren, die in der PACE-Studie im Zusammenhang mit diesen Ereignissen beobachtet wurden, waren Bluthochdruck in der Vorgeschichte, Hypercholesterinämie und eine nicht-ischämische Herzerkrankung. In OPTIC und PACE traten AOEs mit zunehmendem Alter häufiger auf.

In OPTIC wurden Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck oder Diabetes und Patienten mit klinisch bedeutsamen, unkontrollierten oder aktiven Herz-Kreislauf-Erkrankungen ausgeschlossen. In PACE wurden Patienten mit unkontrollierter Hypertriglyceridämie und Patienten mit klinisch bedeutsamen oder aktiven kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb der letzten drei Monate vor der ersten ICLUSIG-Dosis ausgeschlossen. Abwägen, ob der Nutzen von ICLUSIG voraussichtlich die Risiken übersteigt.

Auf Anzeichen von AOEs achten. Unterbrechung, dann Wiederaufnahme mit gleicher oder verringerter Dosis oder Absetzen von ICLUSIG je nach Wiederauftreten/Schweregrad. Nutzen-Risiko-Abwägung bei der Entscheidung über die Wiederaufnahme von ICLUSIG.

Venöse thromboembolische Ereignisse (VTEs): Bei Patienten, die ICLUSIG erhalten haben, sind schwere oder schwerwiegende VTEs aufgetreten. In der PACE-Studie traten VTEs bei 6 % von 449 Patienten auf, darunter schwere oder schwerwiegende (Grad 3 oder 4) VTEs bei 5,8 % der Patienten. Zu den VTEs gehörten tiefe Venenthrombosen, Lungenembolien, oberflächliche Thrombophlebitiden, Netzhautvenenverschlüsse und Netzhautvenenthrombosen mit Sehverlust. Die Inzidenz war bei Patienten mit Ph+ ALL (9 % von 32 Patienten) und BP-CML (10 % von 62 Patienten) höher. Bei einem von 94 OPTIC-Patienten trat eine VTE auf (Netzhautvenenverschluss Grad 1). Überwachung auf Anzeichen von VTEs. Unterbrechen Sie die Behandlung, nehmen Sie sie dann mit der gleichen oder einer geringeren Dosis wieder auf oder setzen Sie ICLUSIG ab, je nach Wiederauftreten/Schweregrad.

Herzversagen: Bei Patienten, die ICLUSIG erhalten haben, sind tödliche, schwere oder schwerwiegende Herzinsuffizienz-Ereignisse aufgetreten. In der PACE-Studie trat bei 9 % von 449 Patienten eine Herzinsuffizienz auf, bei 7 % davon war sie schwer oder schwerwiegend (Grad 3 oder höher). In der OPTIC-Studie trat Herzinsuffizienz bei 12 % von 94 Patienten auf; 1,1 % erlitten eine schwere oder schwerwiegende Herzinsuffizienz (Grad 3 oder 4). Bei PACE waren die am häufigsten gemeldeten Herzinsuffizienz-Ereignisse (≥2 %) kongestives Herzversagen (3,1 %), verminderte Auswurffraktion (2,9 %) und Herzversagen (2 %). Bei OPTIC waren die am häufigsten gemeldeten Herzinsuffizienz-Ereignisse (jeweils >1 Patient) linksventrikuläre Hypertrophie (2,1%) und erhöhtes BNP (2,1%). Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen oder Symptome, die auf eine Herzinsuffizienz hindeuten, und behandeln Sie die Herzinsuffizienz wie klinisch angezeigt. Bei Auftreten einer neuen oder sich verschlechternden Herzinsuffizienz ICLUSIG unterbrechen, dann mit reduzierter Dosis wieder aufnehmen oder absetzen.

Hepatotoxizität: ICLUSIG kann Hepatotoxizität, einschließlich Leberversagen und Tod, verursachen. Fulminantes Leberversagen mit Todesfolge trat bei 3 Patienten auf, wobei das Leberversagen bei einem dieser Patienten innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung mit ICLUSIG auftrat. Diese tödlichen Fälle traten bei Patienten mit BP-CML oder Ph+ ALL auf. Hepatotoxizität trat bei 25% von 94 Patienten in der OPTIC-Studie und bei 32% von 449 Patienten in der PACE-Studie auf. Hepatotoxizität des Grades 3 oder 4 trat bei OPTIC (6 % von 94 Patienten) und PACE (13 % von 449 Patienten) auf. Die häufigsten hepatotoxischen Ereignisse waren Erhöhungen von ALT, AST, GGT, Bilirubin und alkalischer Phosphatase. Überwachen Sie die Leberfunktionstests zu Beginn der Behandlung und dann mindestens monatlich oder bei klinischer Indikation. Unterbrechen Sie die Behandlung, nehmen Sie sie dann mit einer reduzierten Dosis wieder auf oder setzen Sie ICLUSIG je nach Wiederauftreten/Schweregrad ab.

Hypertonie: Schwerer oder schwerer Bluthochdruck, einschließlich hypertensiver Krisen, ist bei Patienten aufgetreten, die ICLUSIG erhalten haben. Bei Bluthochdruck, der mit Verwirrung, Kopfschmerzen, Brustschmerzen oder Kurzatmigkeit einhergeht, kann ein dringender klinischer Eingriff erforderlich sein. Überwachen Sie den Blutdruck zu Beginn der Behandlung und wenn es klinisch angezeigt ist, und behandeln Sie den Bluthochdruck wie klinisch angezeigt. Unterbrechen Sie ICLUSIG, reduzieren Sie die Dosis oder setzen Sie es ab, wenn der Bluthochdruck nicht medizinisch kontrolliert ist. Bei signifikanter Verschlechterung, labiler oder behandlungsresistenter Hypertonie ist ICLUSIG zu unterbrechen und eine Untersuchung auf Nierenarterienstenose zu erwägen.

Pankreatitis: Schwere oder schwerwiegende Pankreatitis ist bei Patienten aufgetreten, die ICLUSIG erhalten haben. Erhöhungen von Lipase und Amylase traten ebenfalls auf. In der Mehrzahl der Fälle, die zu einer Dosisanpassung oder zum Abbruch der Behandlung führten, klang die Pankreatitis innerhalb von 2 Wochen ab. Die Serumlipase sollte in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und danach monatlich oder nach klinischer Indikation kontrolliert werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte oder Alkoholmissbrauch ist eine zusätzliche Überwachung der Serumlipase in Betracht zu ziehen. Die Behandlung mit ICLUSIG je nach Schweregrad unterbrechen, dann mit der gleichen oder einer reduzierten Dosis fortsetzen oder absetzen. Auf Bauchspeicheldrüsenentzündung untersuchen, wenn die Lipaseerhöhung mit abdominalen Symptomen einhergeht.

Erhöhte Toxizität bei neu diagnostizierter chronischer Phase der CML: In einer prospektiven, randomisierten klinischen Studie zur Erstlinienbehandlung neu diagnostizierter Patienten mit CP-CML erhöhte die Einmalgabe von ICLUSIG 45 mg einmal täglich das Risiko schwerwiegender unerwünschter Wirkungen um das Zweifache im Vergleich zur Einmalgabe von Imatinib 400 mg einmal täglich. Die mediane Dauer der Behandlung betrug weniger als 6 Monate. Die Studie wurde aus Sicherheitsgründen abgebrochen. Arterielle und venöse Thrombosen und Verschlüsse traten in der ICLUSIG-Gruppe im Vergleich zur Imatinib-Gruppe mindestens doppelt so häufig auf. Im Vergleich zu den mit Imatinib behandelten Patienten traten bei den mit ICLUSIG behandelten Patienten häufiger Myelosuppression, Pankreatitis, Hepatotoxizität, Herzversagen, Bluthochdruck sowie Störungen der Haut und des Unterhautgewebes auf. ICLUSIG ist nicht indiziert und wird nicht für die Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter CP-CML empfohlen.

Neuropathie: Periphere und kraniale Neuropathie trat bei Patienten in OPTIC und PACE auf. Einige dieser Ereignisse in PACE waren Grad 3 oder 4. Beobachten Sie die Patienten auf Symptome einer Neuropathie, wie Hypoästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Unbehagen, Brennen, neuropathische Schmerzen oder Schwäche. Unterbrechen Sie die Behandlung und nehmen Sie sie dann mit der gleichen oder einer reduzierten Dosis wieder auf oder setzen Sie ICLUSIG je nach Wiederauftreten/Schweregrad ab.

Okulare Toxizität: Bei mit ICLUSIG behandelten Patienten sind schwere oder schwerwiegende okuläre Toxizitäten aufgetreten, die zu Erblindung oder verschwommenem Sehen führten. Die häufigsten okulären Toxizitäten, die bei OPTIC und PACE auftraten, waren trockene Augen, verschwommenes Sehen und Augenschmerzen. Zu den Netzhauttoxizitäten gehörten altersbedingte Makuladegeneration, Makulaödem, Netzhautvenenverschluss, Netzhautblutungen und Glaskörpertrübungen. Führen Sie umfassende Augenuntersuchungen zu Beginn und regelmäßig während der Behandlung durch.

Blutungen: Bei Patienten, die ICLUSIG erhalten haben, sind tödliche und schwere Blutungen aufgetreten. Tödliche Blutungen traten bei PACE auf und schwere Blutungen traten bei OPTIC und PACE auf. Die Häufigkeit schwerer Blutungen war bei Patienten mit AP-CML, BP-CML und Ph+ ALL höher. Gastrointestinale Blutungen und subdurale Hämatome waren die am häufigsten gemeldeten schweren Blutungen. Die Ereignisse traten häufig bei Patienten mit Thrombozytopenie Grad 4 auf. Überwachen Sie die Patienten auf Blutungen und behandeln Sie sie entsprechend der klinischen Indikation. Unterbrechen Sie die Behandlung und nehmen Sie sie dann mit der gleichen oder einer reduzierten Dosis wieder auf oder setzen Sie ICLUSIG je nach Wiederauftreten/Schweregrad ab.

Flüssigkeitsretention: Bei Patienten, die ICLUSIG erhalten haben, sind tödliche und schwerwiegende Fälle von Flüssigkeitsretention aufgetreten. In der PACE-Studie verlief ein Hirnödem tödlich, und zu den schwerwiegenden Ereignissen gehörten Pleuraerguss, Perikarderguss und Angioödem. Achten Sie auf Flüssigkeitsretention und behandeln Sie die Patienten entsprechend der klinischen Indikation. Unterbrechen Sie die Behandlung und nehmen Sie sie dann mit der gleichen oder einer reduzierten Dosis wieder auf oder setzen Sie ICLUSIG je nach Wiederauftreten/Schweregrad ab.

Herzrhythmusstörungen: Herzrhythmusstörungen, einschließlich ventrikulärer und atrialer Arrhythmien, traten bei Patienten in OPTIC und PACE auf. Bei einigen Patienten waren die Ereignisse schwerwiegend oder schwer (Grad 3 oder 4) und führten zu einem Krankenhausaufenthalt. Achten Sie auf Anzeichen und Symptome, die auf eine langsame Herzfrequenz (Ohnmacht, Schwindel) oder eine schnelle Herzfrequenz (Brustschmerzen, Herzklopfen oder Schwindel) hindeuten, und behandeln Sie die Patienten, wie klinisch angezeigt. Unterbrechen Sie die Behandlung und nehmen Sie sie dann mit der gleichen oder einer reduzierten Dosis wieder auf oder setzen Sie ICLUSIG je nach Wiederauftreten/Schweregrad ab.

Myelosuppression: Bei Patienten in OPTIC und PACE traten Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie des Grades 3 oder 4 auf. Die Inzidenz der Myelosuppression war bei Patienten mit AP-CML, BP-CML und Ph+ ALL größer als bei Patienten mit CP-CML. In den ersten 3 Monaten alle 2 Wochen ein komplettes Blutbild erstellen lassen, danach monatlich oder je nach klinischer Indikation. Wenn ANC weniger als 1 x 109/L oder Thrombozyten weniger als 50 x 109/L betragen, ist ICLUSIG zu unterbrechen, bis ANC mindestens 1,5 x 109/L und Thrombozyten mindestens 75 x 109/L betragen, dann ist die Behandlung mit derselben oder einer reduzierten Dosis fortzusetzen.

Tumorlyse-Syndrom (TLS): In den Studien OPTIC und PACE wurde bei mit ICLUSIG behandelten Patienten über ein schwerwiegendes TLS berichtet. Stellen Sie eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sicher und behandeln Sie hohe Harnsäurespiegel, bevor Sie mit ICLUSIG beginnen.

Reversibles Posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS): RPLS (auch bekannt als Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom) wurde bei Patienten berichtet, die ICLUSIG erhielten. Neben neurologischen Anzeichen und Symptomen kann Bluthochdruck vorhanden sein. Die Diagnose wird durch unterstützende Befunde in der Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns gestellt. Die Behandlung mit ICLUSIG sollte bis zur Besserung unterbrochen werden. Die Sicherheit der Wiederaufnahme von ICLUSIG bei Patienten nach Abklingen des RPLS ist nicht bekannt.

Behinderte Wundheilung und gastrointestinale Perforation: Bei Patienten, die ICLUSIG erhielten, trat eine gestörte Wundheilung auf. ICLUSIG sollte mindestens 1 Woche vor einer elektiven Operation nicht verabreicht werden. Verabreichen Sie ICLUSIG frühestens 2 Wochen nach einer größeren Operation und bis zur ausreichenden Wundheilung. Die Sicherheit der Wiederaufnahme der Behandlung mit ICLUSIG nach Abklingen der Wundheilungskomplikationen ist nicht erwiesen. Bei Patienten, die ICLUSIG erhielten, traten gastrointestinale Perforationen oder Fisteln auf. Bei Patienten mit gastrointestinaler Perforation sollte ICLUSIG dauerhaft abgesetzt werden.

Embryo-fetale Toxizität: Aufgrund des Wirkmechanismus und der Ergebnisse aus Tierstudien kann ICLUSIG bei Verabreichung an eine schwangere Frau den Fötus schädigen. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien traten schädliche Entwicklungseffekte bei Expositionen auf, die niedriger waren als die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Humandosis. Weisen Sie schwangere Frauen auf das mögliche Risiko für den Fötus hin. Empfehlen Sie Frauen mit Fortpflanzungspotenzial, während der Behandlung mit ICLUSIG und für 3 Wochen nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

UNERWÜNSCHTE REAKTIONEN

Die häufigsten (>20%) unerwünschten Wirkungen sind Hautausschlag und verwandte Zustände, Arthralgie, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Verstopfung, trockene Haut, Bluthochdruck, Müdigkeit, Flüssigkeitsretention und Ödeme, Pyrexie, Übelkeit, Pankreatitis/Lipaseerhöhung, Blutungen, Anämie, Leberfunktionsstörungen und AOEs. Die häufigsten Laboranomalien des Grades 3 oder 4 (>20%) sind eine verringerte Thrombozytenzahl, eine verringerte Anzahl neutrophiler Zellen und eine verringerte Anzahl weißer Blutkörperchen.

Um VERMUTETE NEBENWIRKUNGEN zu melden, kontaktieren Sie Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. unter 1-844-817-6468 oder die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

ARZNEIMITTELINTERAKTIONEN

Starke CYP3A-Hemmer: Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung oder reduzieren Sie die ICLUSIG-Dosis, wenn die gleichzeitige Verabreichung nicht vermieden werden kann.

Starke CYP3A-Induktoren: Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung.

VERWENDUNG IN BESONDEREN POPULATIONEN

Frauen und Männer mit reproduktivem Potenzial: Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus von Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter, bevor Sie mit ICLUSIG beginnen.

Ponatinib kann die Fruchtbarkeit bei Frauen beeinträchtigen, und es ist nicht bekannt, ob diese Auswirkungen reversibel sind.

Stillen: Frauen wird empfohlen, während der Behandlung mit ICLUSIG und für 6 Tage nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Weitere Informationen zu ICLUSIG finden Sie unter www.ICLUSIG.com. Die Verschreibungsinformationen einschließlich des Warnhinweises zu arteriellen Verschlüssen, venösen Thromboembolien, Herzinsuffizienz und Hepatoxizität finden Sie unter https://www.iclusig.com/pdf/ICLUSIG-Prescribing-Information.pdf. Weitere Informationen über die laufende Forschung finden Sie unter www.clinicaltrials.gov.

Takedas Engagement für die Onkologie

Unser zentrales Anliegen in der Forschung und Entwicklung ist es, durch unser Engagement für die Wissenschaft, bahnbrechende Innovationen und unsere Leidenschaft für die Verbesserung des Lebens von Patienten weltweit neue Medikamente für Krebspatienten bereitzustellen. Ob mit unseren Hämatologie-Therapien, unserer robusten Pipeline oder unseren Medikamenten für solide Tumore – wir wollen sowohl innovativ als auch wettbewerbsfähig bleiben, um Patienten die Behandlungen zu bieten, die sie brauchen. Weitere Informationen finden Sie unter www.takedaoncology.com.

Über Takeda Pharmaceutical Company Limited

Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502/NYSE: TAK) ist ein globales, wertebasiertes, F&D-getriebenes, führendes biopharmazeutisches Unternehmen mit Hauptsitz in Japan, das sich der Entdeckung und Bereitstellung lebensverändernder Behandlungen verschrieben hat, geleitet von unserem Engagement für Patienten, unsere Mitarbeiter und den Planeten. Takeda konzentriert seine F&D-Bemühungen auf vier therapeutische Bereiche: Onkologie, seltene genetische Erkrankungen und Hämatologie, Neurowissenschaften und Gastroenterologie (GI). Darüber hinaus tätigen wir gezielte F&D-Investitionen in Plasma-basierte Therapien und Impfstoffe. Wir konzentrieren uns auf die Entwicklung hochinnovativer Medikamente, die dazu beitragen, das Leben der Menschen zu verbessern, indem wir die Grenzen neuer Behandlungsmöglichkeiten erweitern und unsere verstärkte kollaborative F&D-Maschine und unsere Fähigkeiten nutzen, um eine robuste, modalitätsübergreifende Pipeline zu schaffen. Unsere Mitarbeiter engagieren sich für die Verbesserung der Lebensqualität von Patienten und für die Zusammenarbeit mit unseren Partnern im Gesundheitswesen in rund 80 Ländern. Weitere Informationen finden Sie unter https://www.takeda.com.

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Für die Zwecke dieser Mitteilung, „Pressemitteilung“ bezeichnet dieses Dokument, jede mündliche Präsentation, jede Frage- und Antwortrunde und jedes schriftliche oder mündliche Material, das von Takeda Pharmaceutical Company Limited („Takeda“) in Bezug auf diese Pressemitteilung diskutiert oder verteilt wird. Diese Pressemitteilung (einschließlich aller mündlichen Präsentationen und aller Frage- und Antwortrunden im Zusammenhang mit dieser Pressemitteilung) stellt kein Angebot, keine Einladung oder Aufforderung zum Kauf, anderweitigen Erwerb, zur Zeichnung, zum Tausch, zum Verkauf oder zur anderweitigen Veräußerung von Wertpapieren dar und ist auch nicht Teil eines solchen Angebots oder einer solchen Aufforderung zur Stimmabgabe oder Zustimmung in irgendeiner Rechtsordnung. Durch diese Pressemitteilung werden der Öffentlichkeit keine Aktien oder andere Wertpapiere angeboten. Es werden keine Wertpapiere in den Vereinigten Staaten angeboten, es sei denn, es liegt eine Registrierung nach dem U.S. Securities Act von 1933 in der jeweils gültigen Fassung oder eine Befreiung hiervon vor. Diese Pressemitteilung wird (zusammen mit allen weiteren Informationen, die dem Empfänger zur Verfügung gestellt werden) unter der Bedingung herausgegeben, dass sie vom Empfänger nur zu Informationszwecken (und nicht zur Bewertung einer Investition, eines Erwerbs, einer Veräußerung oder einer anderen Transaktion) verwendet werden darf. Die Nichteinhaltung dieser Beschränkungen kann einen Verstoß gegen die geltenden Wertpapiergesetze darstellen.

Die Unternehmen, an denen Takeda direkt und indirekt beteiligt ist, sind separate Unternehmen. In dieser Pressemitteilung wird der Einfachheit halber manchmal der Begriff „Takeda“ verwendet, wenn auf Takeda und seine Tochtergesellschaften im Allgemeinen Bezug genommen wird. Ebenso werden die Worte „wir“, „uns“ und „unser“ verwendet, um sich auf Tochtergesellschaften im Allgemeinen oder auf diejenigen, die für sie arbeiten, zu beziehen. Diese Ausdrücke werden auch dann verwendet, wenn es nicht sinnvoll ist, das oder die einzelnen Unternehmen zu identifizieren.

Zukunftsgerichtete Aussagen

Diese Pressemitteilung und alle Materialien, die in Verbindung mit dieser Pressemitteilung verteilt werden, können zukunftsgerichtete Aussagen, Überzeugungen oder Meinungen in Bezug auf das zukünftige Geschäft, die zukünftige Position und die Betriebsergebnisse von Takeda enthalten, einschließlich Schätzungen, Prognosen, Ziele und Pläne für Takeda. Ohne Einschränkung enthalten zukunftsgerichtete Aussagen häufig Wörter wie „Ziele“, „Pläne“, „glaubt“, „hofft“, „setzt fort“, „erwartet“, „strebt an“, „beabsichtigt“, „stellt sicher“, „wird“, „kann“, „sollte“, „würde“, „könnte“, „erwartet“, „schätzt“, „projiziert“ oder ähnliche Ausdrücke oder deren Verneinung. Diese zukunftsgerichteten Aussagen beruhen auf Annahmen über viele wichtige Faktoren, einschließlich der folgenden, die dazu führen können, dass die tatsächlichen Ergebnisse erheblich von den in den zukunftsgerichteten Aussagen ausgedrückten oder implizierten abweichen: die wirtschaftlichen Umstände, die das weltweite Geschäft von Takeda umgeben, einschließlich der allgemeinen wirtschaftlichen Bedingungen in Japan und den Vereinigten Staaten; Wettbewerbsdruck und -entwicklungen; Änderungen geltender Gesetze und Vorschriften; der Erfolg oder Misserfolg von Produktentwicklungsprogrammen; Entscheidungen von Regulierungsbehörden und deren zeitlicher Ablauf; Schwankungen von Zins- und Wechselkursen; Ansprüche oder Bedenken hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit vermarkteter Produkte oder Produktkandidaten; die Auswirkungen von Gesundheitskrisen, wie z.B. der neuen Coronavirus-Pandemie, auf Takeda und seine Kunden und Lieferanten, einschließlich ausländischer Regierungen in Ländern, in denen Takeda tätig ist, oder auf andere Aspekte seines Geschäfts; der Zeitplan und die Auswirkungen von Integrationsbemühungen nach Fusionen mit erworbenen Unternehmen; die Fähigkeit, Vermögenswerte zu veräußern, die nicht zum Kerngeschäft von Takeda gehören, und der Zeitplan einer solchen Veräußerung; und andere Faktoren, die in Takedas jüngstem Jahresbericht auf Formular 20-F und in anderen Berichten von Takeda, die bei der U.US-Börsenaufsichtsbehörde (Securities and Exchange Commission), abrufbar auf der Website von Takeda unter: https://www.takeda.com/investors/reports/sec-filings/ oder unter www.sec.gov. Takeda verpflichtet sich nicht, die in dieser Pressemitteilung enthaltenen zukunftsgerichteten Aussagen oder andere zukunftsgerichtete Aussagen zu aktualisieren, es sei denn, dies ist gesetzlich oder durch Börsenvorschriften vorgeschrieben. Die Ergebnisse der Vergangenheit sind kein Indikator für künftige Ergebnisse, und die Ergebnisse oder Aussagen von Takeda in dieser Pressemitteilung sind kein Indikator für künftige Ergebnisse und stellen keine Schätzung, Vorhersage, Garantie oder Projektion der künftigen Ergebnisse von Takeda dar.