Sehr geehrte Damen und Herren,

Die spät einsetzende Pompe-Krankheit (LOPD) ist eine autosomal rezessiv vererbte lysosomale Speicherkrankheit, die auf einen Mangel an Glucosidase-Alpha-Säure (GAA) zurückzuführen ist und zu einer intrazytoplasmatischen Glykogenansammlung führt. Die Prävalenz von LOPD schwankt in der Bevölkerung zwischen 1:40.000 und 1:146.000.

Hydromyelie ist eine Erweiterung des zentralen Rückenmarkskanals, der mit dem intrakraniellen Liquorraum kommuniziert. Sie kann zu neurologischen Defiziten führen, in einigen Fällen auch zu Muskelschwäche und -schwund. Die Hydromyelie gilt als seltene Erkrankung, aber ihre genaue Häufigkeit scheint unbekannt zu sein.

Syringomyelie entsteht in erster Linie außerhalb des Zentralkanals und sekundär nach Chiari-Malformation, Tumor, Trauma oder Blutung. Ihre Inzidenz wird auf etwa 8,4 neue Fälle/Jahr/100.000 Menschen geschätzt.

In einigen Fällen wird die Hydromyelie als „Vorstufe der Syringomyelie“ oder als Prädisposition für die Syringomyelie angesehen.

Wir berichten zum ersten Mal über 2 Fälle, in denen eine Assoziation zwischen einer Hydromyelie (zufällig gefunden) und einer LOPD bestand. Wir stellen Anamnese und Bildgebung vor. Wir diskutieren mögliche pathophysiologische Erklärungen und klinische Implikationen.

Patienten und Methoden

In einer früheren Studie über LOPD entdeckten wir 2 Patienten (n = 39) (P20 und P34) mit Hydromyelie. Wir untersuchten sie sorgfältig klinisch und führten eine Literaturrecherche durch.

Eine Zusammenfassung der klinischen Daten und Zusatztests ist in Tabelle 1 dargestellt.

Patient 1

Ein 56-jähriger männlicher Patient wurde wegen fortschreitender Gliederschwäche in den letzten 3 Jahren untersucht. Die medizinische und familiäre Vorgeschichte war unauffällig. Die neurologische Untersuchung ergab eine proximale, recht symmetrische Schwäche, ohne sensorische Störungen oder pyramidale Zeichen. Da keine Ursachen für die fortschreitende Tetraparese gefunden wurden, wurde zum Ausschluss einer Rückenmarkserkrankung eine Magnetresonanztomographie (MRT) der Wirbelsäule durchgeführt, die eine Th6-Th8-Hydromyelie ergab (Abb. 1). Später wiesen ein hoher Kreatinkinase (CK)-Wert (dreifacher oberer Normalwert) und eine pathologische Elektromyographie (EMG) auf eine Muskelerkrankung hin. Die Muskelbiopsie zeigte eine erhöhte saure Phosphatase, die auf eine lysosomale Aktivierung wie bei der Pompe-Krankheit hindeutet. Niedrige Werte der Alpha-Säure-Glucosidase-Aktivität wurden sowohl in Leukozyten als auch im Muskel gemessen (26,80 und 6,05 %).

Der Patient trug zwei pathogene Mutationen im GAA-Gen (c.-32-13T>G und c.2481 + 102_2646 + 31del).

Patient 2

Ein 51-jähriger männlicher Patient hatte in den letzten 5 Jahren eine fortschreitende Muskelschwäche und Dyspnoe entwickelt. Die medizinische und familiäre Vorgeschichte war unauffällig, mit Ausnahme einer Kopfverletzung, die 13 Jahre zuvor ohne Nachwirkungen erlitten worden war. Die neurologische Untersuchung ergab eine proximale symmetrische Schwäche (MRC-Score 3-4/5) ohne sensorische Störungen oder pyramidale Zeichen. Vier Jahre später stellte er eine subakute respiratorische Insuffizienz fest. Der Patient unterzog sich einer MRT der Wirbelsäule, um eine Rückenmarkserkrankung auszuschließen, die zwei zentromedulläre Dilatationen (zervikal C5-C7 und thorakal Th5-Th6) ergab.

Der CK-Wert war auf das Dreifache des oberen Normalwerts erhöht und das EMG zeigte ein myogenes Muster. Die Muskelbiopsie zeigte auch einen deutlichen Anstieg der sauren Phosphatase. Sowohl in den Leukozyten als auch im Muskel wurden niedrige Werte der Alpha-Säure-Glucosidase-Aktivität festgestellt (28,12 und 3,29 %). Der Patient trug zwei pathogene Mutationen im GAA-Gen (c.-32-13T>G und c.525delT).

Keiner der beiden Patienten hatte eine zugrundeliegende Ursache für die Hydro(syringo)myelie wie ein Neoplasma, eine Infektion oder ein Wirbelsäulentrauma.

Diskussion

Ohne prospektive Untersuchungen fanden wir in unserer kleinen LOPD-Kohorte (n = 39) 2 Patienten mit Hydromyelie. Die genaue Häufigkeit von Hydromyelien in der Allgemeinbevölkerung scheint nicht genau bekannt zu sein, aber ihr Auftreten bei 2 Patienten in unserer kleinen Population kann nicht einfach auf Zufall zurückzuführen sein.

Wegen der Tetraparese wurden Kernspintomographien der Wirbelsäule durchgeführt, und keiner der beiden Patienten hatte eine zuvor beschriebene Ursache für eine Hydro(syringo)myelie. Aufgrund des Fehlens einer zugrundeliegenden Pathologie, des Fehlens spezifischer Symptome (insbesondere sensorischer Art) und der MRT-Befunde zogen wir die Diagnose einer Hydromyelie (anstelle einer Syringomyelie) in Betracht.

Patient 2 hatte 13 Jahre vor der Wirbelsäulen-MRT eine Kopfverletzung erlitten. Ein Wirbelsäulentrauma wird als mögliche Ursache für eine Syringomyelie beschrieben, eine Kopfverletzung hingegen unseres Wissens nicht.

Die minimale Prävalenz von 5 % der Hydromyelien in unserer Stichprobe deutet auf eine Überrepräsentation dieser seltenen Erkrankung bei LOPD-Patienten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung hin (als seltene Erkrankung wird eine Prävalenz von weniger als 0,05 % definiert).

Die Glykogenspeicherkrankheit Typ II ist eine multisystemische Erkrankung: Mausmodelle und Studien am Menschen haben gezeigt, dass bei der Pompe-Krankheit die Glykogenakkumulation fast alle Gewebe, einschließlich des zentralen Nervensystems, erreicht.

Die Assoziation zwischen diesen beiden seltenen Erkrankungen könnte nicht ausschließlich auf Zufall beruhen. Die „Arachnopathie“ ist eine gut beschriebene Ursache der Hydro(syringo)myelie, die mit Störungen der Hydrodynamik des Liquors und/oder mit vaskulären Obstruktionen zusammenhängen könnte. Da in pathologischen Studien bei der Pompe-Krankheit eine intravaskuläre (Arterien und Venen) Glykogenanreicherung nachgewiesen wurde, könnte eine lokale Durchblutungsstörung der Wirbelsäule aufgrund einer Glykogenanreicherung in den Wänden der Blutgefäße ein möglicher pathophysiologischer Mechanismus sein, der zur Entwicklung einer Syrinx führt. Dieses Phänomen könnte eine Störung des Flüssigkeitstransports entlang der perivaskulären Räume erklären, die an der Pathophysiologie der Syrinxentwicklung beteiligt sind. Darüber hinaus wurde eine Störung der Blutzirkulation bereits früher als an der Entstehung von Hydromyelien beteiligt beschrieben.

Verschiedene auf Pompe fokussierte pathologische Studien zeigten einen spinalen neuralen und nicht-neuralen Zellverlust . Da Whener et al. die Hypothese aufstellen, dass der Verlust von Wirbelsäulengewebe als Folge einer Nekrose zur Hydromyelie führen könnte, denken wir, dass der bei der Pompe-Krankheit beobachtete Verlust von Wirbelsäulenzellen auch an der Pathophysiologie der Hydromyelie bei unseren Patienten beteiligt sein könnte . Wir können die Hypothese nicht ausschließen, dass eine Kombination dieser Mechanismen und vielleicht auch andere Hypothesen bei dem Versuch, diese Assoziation zu erklären, eine Rolle spielen könnten (z. B. ein verminderter thorako-abdominaler Druck im Zusammenhang mit der Muskelschwäche, der das kranospinale Druckgleichgewicht mit einem erhöhten spinalen Liquordruck stören könnte, wie er in der Zeit unmittelbar nach dem Husten beobachtet wird).

Wenn die Rolle dieser Mechanismen in Tiermodellen oder beim Menschen bestätigt wird, könnte dies in Zukunft zum Verständnis des immer noch umstrittenen Prozesses beitragen, der zur Bildung von hydro(syringo)myelischen Hohlräumen führt.

Wenn zukünftige Forschungen diesen Zusammenhang bestätigen, könnte seine Identifizierung klinische Auswirkungen haben.

Das Wissen um das Vorhandensein einer Hydro(syringo)myelischen Höhle bei LOPD-Patienten könnte wichtig sein, da ihre Symptome wie Muskelschmerzen, Krämpfe, Muskelschwäche und -schwund, Ateminsuffizienz (manchmal akut) oder Kyphoskoliose sich mit denen überschneiden können, die auf das Fortschreiten der Muskelerkrankung (oder das Versagen der Enzymersatztherapie) zurückzuführen sind. Eine Unterscheidung zwischen den beiden Erkrankungen ist notwendig, um eine angemessene Behandlung zu gewährleisten.

Eine prospektive systematische MRT-Bewertung der Wirbelsäule auf Hydro(syringo)myelie bei LOPD könnte ein interessantes Thema für künftige Forschungen sein.

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Keine.

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