Abstract

Hintergrund: Granuläre Zelltumore (GCTs) oder Abrikossoff-Tumore sind seltene Neoplasmen, die von Schwann-Zellen im peripheren Nervensystem ausgehen. Diese Läsionen sind in der Regel gutartig; nur in 1-2 % der Fälle kommt es zu einer Bösartigkeit. Die chirurgische Resektion ist die traditionelle Behandlungsmethode für GCTs, birgt jedoch mehrere Risiken und Nachteile, die mit der chirurgischen Inkompatibilität des Patienten, der langen Genesungszeit und der Gefahr eines Rückfalls zusammenhängen. Die Kryoablation wird aufgrund ihrer minimalen Invasivität, ihrer natürlichen schmerzlindernden Eigenschaften und ihrer Fähigkeit, die Antitumor-Immunität zu stimulieren, zunehmend zu einer bevorzugten Behandlungsmethode für gut- und bösartige Tumore. Die Kryoablation kann zur Verhinderung von sekundärem und metastatischem Tumorwachstum bei malignen Erkrankungen beitragen, indem tumorassoziierte Antigenmoleküle für die Erkennung durch die zellvermittelte Immunität erhalten bleiben. Methoden: In diesem Artikel wird eine neue Methode zur Behandlung von GCT mittels Kryoablation beschrieben. Bei dieser Technik wird das Tumorgewebe extremer Kälte ausgesetzt, wodurch die Tumorzellen durch irreversible Schädigung ihrer Plasmamembranen effektiv zerstört werden. Unseres Wissens nach ist dies der erste Bericht in der Literatur über die Anwendung kryoablativer Techniken bei GCT. Ergebnisse: Die Kryoablation dieser Masse verlief erfolgreich und ohne Komplikationen. Die CT-Bilder während des Eingriffs zeigten eine zirkumferentielle Abdeckung der gesamten Läsion ohne Verletzung des umliegenden Gewebes. Schlussfolgerung: Die Kryoablation kann als Alternative zu einem chirurgischen Eingriff zur Behandlung maligner GCTs eingesetzt werden. Dieses Verfahren ist minimalinvasiv, weniger schmerzhaft und potenziell wirksam bei der Förderung der Antitumor-Immunität.

© 2019 The Author(s) Published by S. Karger AG, Basel

Einführung

Granuläre Zelltumore (GCTs), auch bekannt als Abrikossoff-Tumore, sind seltene Neoplasmen, die erstmals 1926 von Abrikossoff entdeckt wurden und von denen man ursprünglich annahm, dass sie aus glattem Muskelgewebe entstehen. In den darauffolgenden Jahrzehnten haben immunhistochemische und ultrastrukturelle Untersuchungen der betroffenen Zellen ergeben, dass sie in Wirklichkeit von Neuralleistenzellen abstammen, die sich von Schwann-Zellen ableiten, die normalerweise für die Produktion von Myelin um neuronale Axone im peripheren Nervensystem verantwortlich sind. GCTs sind in den meisten Fällen gutartig, nur 1-2 % der Fälle erweisen sich als bösartig, und sie treten in der Regel bei Frauen mittleren Alters auf. GCTs können überall im Körper vorkommen, aber am häufigsten sind die Zunge, der Kopf, der Hals und das subkutane Gewebe betroffen. Granuläre Zellen in GCTs sind histopathologisch durch eine zytoplasmatische Granulation gekennzeichnet, die sich als Mikrotubuli, Mikrovesikel, myelinische Strukturen und Regionen mit hoher Dichte manifestiert. Die myelinische Komponente der Granula, die durch das Vorhandensein von Sphyngomyelin und Lipoproteinen gekennzeichnet ist, ist ein Indikator dafür, dass GCTs von Schwann-Zellen abstammen. Granuläre Zellen wurden auch positiv auf das Protein S-100, das mit Neurodegeneration in Verbindung gebracht wird, und auf neuronenspezifische Enolase getestet, was die Zugehörigkeit von GCTs zu Schwann-Zellen weiter untermauert.

GCTs können auf der Grundlage einer Reihe von charakteristischen Merkmalen als bösartig diagnostiziert werden, einschließlich Pleomorphismus, erhöhter mitotischer Aktivität, distaler Metastasierung oder schnellem Rückfall nach der Resektion . Die traditionelle Behandlung von GCTs bestand in erster Linie in der chirurgischen Resektion, aber neuere nichtinvasive und ablative Techniken haben unterschiedliche Erfolge gezeigt. Die Autoren einer Literaturübersicht über GCTs des Tracheobronchialbaums schlugen vor, dass die chirurgische Resektion die erste Wahl der Behandlung für symptomatischere und größere tracheobronchiale GCTs (>8 mm) ist, dass aber nichtinvasive Techniken wie die Neodym/Aluminium-Granat-Lasertherapie (Nd-Yag) oder Elektrokauterisation für weniger schwere Fälle wirksam sind. Auch die mikrographische Chirurgie nach Mohs wurde als einfachere und präzisere Methode zur Entfernung subkutaner Solitärknötchen eingesetzt. Ablative Techniken wurden zur Behandlung von GCTs in Form von endoskopischem bipolarem Kauter, submukosalen Polidocanol-Injektionen, Nd-Yag-Laser und der endoskopischen Injektion von dehydriertem Alkohol eingesetzt.

Dieser Bericht zeigt den Nutzen der Kryoablation bei einer 58-jährigen Frau mit einer Vorgeschichte von atypischer duktaler Hyperplasie nach Lumpektomie, die sich mit Schmerzen in der rechten Flanke, Dysurie und mikroskopischer Hämaturie in der Notaufnahme vorstellte. Bei ihr wurde eine Harnwegsinfektion diagnostiziert, woraufhin ein CT-Urogramm mit und ohne Kontrastmittelinjektion durchgeführt wurde. In der Schnittbildgebung zeigte sich eine Weichteilmasse im subkutanen Fettgewebe der rechten Flanke, die an die Muskulatur des äußeren Schrägstrichs angrenzte. Die Masse war rund mit homogener Weichteilschwächung (Mittelwert: 52 Houndsfield-Einheiten) und maß 1,8 × 1,7 × 1,7 cm (transversal × kraniokaudal × anteroposterior). In der nephrographischen Phase des Enhancements (mit einer Verzögerung von 75 Sekunden nach der Injektion) wurde die Masse verstärkt (Mittelwert: 85 HU) (Abb. 1a). Es wurde keine Verzerrung des angrenzenden Muskels oder eine Strangbildung des angrenzenden subkutanen Fettgewebes festgestellt.

Bei der Patientin wurde aufgrund des im CT beobachteten Inzidentaloms eine bildgesteuerte Biopsie angesetzt (Abb. 1b). Die Tumorzellen waren groß und enthielten intrazytoplasmatische eosinophile Granula, die vermutlich Lysosomen darstellten (Abb. 2a). Die einzelnen Zellkerne waren klein und regelmäßig mit unauffälligen Nukleoli. Es waren auch große eosinophile Tröpfchen zu sehen, die PAS-positiv waren (Abb. 2b). Die Tumorzellen waren diffus positiv (zytoplasmatische und nukleäre Positivität) für S-100, was auf ihren schwannschen Ursprung hinweist (Abb. 2c). Die Biopsie wies keine malignen Merkmale wie zelluläre Atypien oder abnorme mitotische Figuren auf. Die Läsion wurde daher als gutartig eingestuft. Die empfohlene Behandlung für gutartige GCTs besteht traditionell in einer kurativen chirurgischen Resektion. Gutartige GCT metastasieren in der Regel nicht und werden nur sehr selten bösartig. Allerdings haben GCTs eine Rezidivrate von 20 %, wenn die Resektionsränder nicht frei von Tumorinfiltration sind, und von 2-8 %, selbst wenn diese Ränder vollständig frei sind. Die Kryoablation kann die Rezidivrate verringern, indem sie die systemische Antitumorimmunität stimuliert. Die Patientin wünschte eine minimalinvasive Behandlung und entschied sich für die perkutane Kryoablation anstelle einer Operation.

Materialien und Methoden

Für die CT-gesteuerte Biopsie wurde eine koaxiale 17-Gauge-Einführnadel in der Masse positioniert, während der Patient in Bauchlage in der CT-Gantry lag. Mit einer 18-Gauge-BioPince-Nadel (Argon Medical Devices, Frisco, TX, USA) wurden insgesamt 3 Kernbiopsieproben der Masse entnommen und direkt an den Pathologen weitergeleitet.

Für die CT-geführte Kryoablation wurde der Patient in Bauchlage auf der CT-Gantry positioniert und wie üblich steril vorbereitet. Es wurden begrenzte CT-Bilder angefertigt, um die an die schräge Muskulatur angrenzende Weichteilmasse in der rechten Flanke abzugrenzen und den Eingriff zu planen. Die Haut wurde markiert. Unter CT-Führung wurden drei 17-Gauge 1,5 IceRod CX Kryoablationsnadeln (Galil Medical, Arden Hills, MN, USA) unter direkter CT-Durchleuchtung in die runde, homogene, subkutane Masse, die den Tumor umgab, eingeführt, zwei in den superomedialen und superolateralen Teil des Tumors und die dritte in den inferioren Teil des Tumors. Um Erfrierungen zu vermeiden, wurde warme Kochsalzlösung in einem sterilen Handschuh auf die Haut über der Kryoablationszone aufgetragen.

Ergebnisse

Zur Beurteilung des Fortschreitens der Eiskugel wurden in 5- und 9-minütigen Abständen begrenzte CT-Bilder angefertigt (Abb. 3a, b). Dies zeigte, dass die gesamte Masse in Umfangsrichtung abgedeckt war. Nach der Entfernung der Kryoablationssonden wurde eine begrenzte CT durchgeführt, die eine neue Hypodensität zwischen der Masse und der schrägen Muskulatur zeigte, die dem Eisball entsprach (Abb. 3c). Es wurde keine Blutung oder Verletzung der umliegenden Strukturen festgestellt. Bei der 6-wöchigen Nachuntersuchung zeigte die Bildgebung eine signifikante Verkleinerung der Läsion und keine interne Vergrößerung, was darauf hindeutet, dass das Tumorgewebe durch die Kryoablation unschädlich gemacht worden war (Abb. 4).

Diskussion

Während die chirurgische Resektion lange Zeit als primäre Behandlungsmethode für GCTs galt, werden zunehmend minimalinvasive und ablative Methoden als praktischere Alternativen eingesetzt. Die Kryoablation bietet viele einzigartige Vorteile, die mit der chirurgischen Resektion und anderen ablativen Techniken nicht erreicht werden können. So ist die Kryoablation ein minimalinvasives Verfahren, das für eine größere Zahl von Patienten eine sichere und wirksame Option darstellt. Die Erholungszeit ist kürzer und das Verfahren ist aufgrund der schmerzlindernden Eigenschaften von Eis weniger schmerzhaft. Es hat sich auch gezeigt, dass diese Technik die nicht gezielte periartikuläre Gewebearchitektur innerhalb der Behandlungsränder bei der perkutanen Knochenablation nur minimal gefährdet. Schließlich hat sich gezeigt, dass die Kryoablation in Verbindung mit der Embolisation vor der Ablation die Kosteneffizienz des Verfahrens erhöht; diese Methode erleichtert die Schrumpfung des Tumors vor der Ablation, wodurch die Anzahl der während des eigentlichen Verfahrens benötigten Sonden verringert wird.

Frühere Forschungen haben eine positive Korrelation zwischen Überleben und Immunfunktion vor der Behandlung ergeben, was ein Beweis für die effektive Aktivierung der Immunantwort durch die Kryotherapie ist. Während eine Reihe von ablativen Techniken, einschließlich der Hochfrequenzablation (RFA) und der Mikrowellenablation, mit positiven immunmodulatorischen Effekten in Verbindung gebracht wurden, scheint die Kryoablation einen einzigartigen Vorteil zu bieten, da sie die strukturelle Integrität der tumorassoziierten Antigenmoleküle (TAA) bewahrt und gleichzeitig die Tumorzellmembranen irreversibel schädigt. Die Kryoablation führt daher zu einem höheren Prozentsatz aktivierter dendritischer Zellen nach der Behandlung im Vergleich zur RFA. Es hat sich gezeigt, dass RFA und Mikrowellenablation eine koagulative Nekrose auslösen, während die Tumorzellmembranen erhalten bleiben, was im Vergleich zur Kryoablation zu einer größeren Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens führt.

Die Vorteile der Kryoablation in Bezug auf die Antitumorimmunität ergeben sich aus ihrer Fähigkeit, das Nekrose/Apoptose-Verhältnis zu maximieren und gleichzeitig die TAA-Moleküle zu schützen, die durch thermische Techniken zerstört würden. Es wird postuliert, dass die Maximierung des Nekrose/Apoptose-Verhältnisses als Gefahrensignal für das Immunsystem dient, das die immunologische Eliminierung der störenden Antigene erleichtert und die Anergie in den tumorspezifischen T-Zellklonlinien verringert.

Neuere Studien haben versucht, den Mechanismus hinter der durch die Kryoablation induzierten systemischen Antitumorimmunität zu erklären. Eine experimentelle Studie zeigte, dass kryoablative Techniken im Vergleich zur Exzision die Wachstumsrate von sekundären und metastasierenden Tumoren hemmen; dies war mit erhöhten Plasmazytokinspiegeln (IL-1α und TNF-α) nach der Kryoablation verbunden, die zur Stimulierung einer systemischen Immunantwort beitragen können. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass diese Ergebnisse Anlass geben, die frühe Hemmung des Tumorwachstums eher auf unspezifische Immunreaktionen wie die Freisetzung von Zytokinen zurückzuführen als auf eine spezifische, von T-Zellen abhängige Reaktion. Eine andere Studie, bei der nach der Kryoablation eine Analyse des T-Zell-Rezeptor-Repertoires und ein Immunprofil erstellt wurden, zeigte jedoch die Vermehrung einer kleinen Untergruppe von T-Zellen im Tumorgewebe sowie im peripheren Blut, was wiederum auf eine systemische Immunreaktion gegen entfernte sekundäre Läsionen hinweist, die durch die Kryoablation ausgelöst wurden.

Es gibt immer mehr Belege dafür, dass die chirurgische Resektion von Tumorgewebe tatsächlich einen Rückfall und sekundäres Tumorwachstum fördern kann, was ein weiterer Grund dafür ist, wenn möglich minimalinvasive Techniken zu wählen. So trägt die intraoperative Manipulation des Tumors zur Verbreitung oder Aussaat von Tumorzellen bei, indem sie die Embolisierung von Metastasen fördert und Tumorzellen in die Lymphgefäße drängt, wo sie dann in den Blutkreislauf gelangen können. Zell-Plättchen-Interaktionen, die Zellaggregate bilden, können einen Rückfall begünstigen, da sie in der Lage sind, restliche Tumorzellen während und nach der Exzision zu schützen. Es hat sich gezeigt, dass die Tumorexzision auch die Eigenschaften neoplastischer Zellen verändern und ihre Tumorigenität erhöhen kann, wodurch die Aktivierung zuvor ruhender Tumorzellen ermöglicht wird. Dies wird durch die Beobachtung einer verringerten Apoptose und einer erhöhten Proliferation nach der Entfernung des Primärtumors sowie durch einen Anstieg verschiedener im Blut befindlicher Faktoren, die das Tumorwachstum fördern, unterstützt.

Eine Studie über den Einfluss chirurgischer Verfahren auf die Metastasierung von primärem Brustkrebs zeigte, dass die Operationswunde das Tumorwachstum und die Lungenmetastasierung von Krebszellen fördert. Schließlich führt die postoperative Stressreaktion unmittelbar nach der Operation zu einer Immunsuppression, indem sie die Aktivität der natürlichen Killerzellen und der lymphozytenaktivierten Killerzellen, die normalerweise eine wichtige Rolle bei der immunologischen Antitumorüberwachung spielen, rasch reduziert. Tumorzellen sind dann in der Lage, die Immunreaktion des Wirts zu umgehen, wodurch ein immunologisches Fenster für eine beschleunigte Tumorgenese geschaffen wird.

Im Gegensatz dazu sind die potenziellen immunmodulatorischen Vorteile der Kryoablation besonders in Fällen von Metastasen nützlich, da sie eine systemische Antitumorreaktion auslösen können, die alle betroffenen Regionen erreicht und weiteres sekundäres Wachstum verhindert. Obwohl eine Bösartigkeit und anschließende Metastasierung bei GCTs extrem selten ist, wurden Fälle von Metastasierung sowohl bei bösartigen GCTs (insbesondere in der Speiseröhre) als auch bei histologisch gutartigen GCTs berichtet. Es gibt also Möglichkeiten für die Anwendung der Kryoablation und ihrer möglichen immunologischen Vorteile bei der Behandlung von GCTs, insbesondere bei metastasierten oder bösartigen GCTs. Darüber hinaus könnte die Kryoablation in Zukunft zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden, die perkutan nicht erreicht werden können, da sie zugänglich sind und keine lebenswichtigen Strukturen behindern.

Schlussfolgerung

Die Kryoablation ist aufgrund ihrer minimalen Invasivität, ihrer schmerzlindernden Eigenschaften und ihrer antitumoralen Immunstimulation eine praktikable Option zur Behandlung von GCTs. Die Nachuntersuchungen bei unserer Patientin zeigten eine Verkleinerung der Läsion und keine interne Vergrößerung, d. h. es gab keine Hinweise auf eine Lebensfähigkeit. Die Kryoablation und interventionelle onkologische Techniken stellen eine vielversprechende Alternative zur herkömmlichen chirurgischen Resektion für die Behandlung bösartiger und metastasierender Tumoren dar.

Ethikerklärung

Die informierte Zustimmung des Patienten wurde vor der Studie eingeholt. Die Privatsphäre und die Vertraulichkeit der persönlichen Daten der Patienten wurden geschützt. Die Vorlage eines Forschungsprotokolls bei einem Institutional Review Board ist in unserer Einrichtung für einen Einzelfall nicht erforderlich. Die Forschung wurde ethisch in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki des Weltärztebundes durchgeführt.

Disclosure Statement

Die Autoren erklären, dass es keine Interessenkonflikte gibt.

Autorenbeiträge

Lauren Derstine schrieb die Zusammenfassung, Einleitung, Diskussion, Schlussfolgerung und Referenzen. Erik Soule war der leitende Redakteur. Naudare Shabandi schrieb Material und Methoden, Ergebnisse und die Bildlegenden für die CT-Bilder. Zarina Arutyunova stellte Pathologiebilder zur Verfügung und schrieb die Legenden für die Pathologiebilder. Chandana Lall assistierte bei der Überarbeitung. Christopher Scuderi, der behandelnde Arzt, war bei der Überarbeitung behilflich. Jerry Matteo, behandelnder Chirurg, konzipierte die Studie und half beim Verfassen der Zusammenfassung und bei der Gesamtüberarbeitung.

Autoren-Kontakt

Artikel-/Publikationsdetails

Open-Access-Lizenz / Medikamentendosierung / Haftungsausschluss

Dieser Artikel ist lizenziert unter der Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND). Die Verwendung und Verbreitung für kommerzielle Zwecke sowie die Verbreitung von verändertem Material bedarf der schriftlichen Genehmigung. Medikamentendosierung: Die Autoren und der Verlag haben alle Anstrengungen unternommen, um sicherzustellen, dass die Auswahl und Dosierung der Medikamente in diesem Text den aktuellen Empfehlungen und der Praxis zum Zeitpunkt der Veröffentlichung entsprechen. In Anbetracht der laufenden Forschung, der Änderungen staatlicher Vorschriften und des ständigen Informationsflusses in Bezug auf Arzneimitteltherapie und Arzneimittelreaktionen wird der Leser jedoch dringend gebeten, die Packungsbeilage jedes Arzneimittels auf etwaige Änderungen der Indikationen und Dosierungen sowie auf zusätzliche Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen zu überprüfen. Dies ist besonders wichtig, wenn es sich bei dem empfohlenen Mittel um ein neues und/oder selten verwendetes Medikament handelt. Haftungsausschluss: Die in dieser Publikation enthaltenen Aussagen, Meinungen und Daten sind ausschließlich die der einzelnen Autoren und Mitwirkenden und nicht die des Herausgebers und der Redaktion(en). Das Erscheinen von Anzeigen oder/und Produktverweisen in der Publikation stellt keine Garantie, Befürwortung oder Genehmigung der beworbenen Produkte oder Dienstleistungen oder ihrer Wirksamkeit, Qualität oder Sicherheit dar. Der Herausgeber und die Redaktion(en) lehnen jede Verantwortung für Personen- oder Sachschäden ab, die sich aus Ideen, Methoden, Anweisungen oder Produkten ergeben, auf die im Inhalt oder in den Anzeigen Bezug genommen wird.