CLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Pharmakodynamik

REVEX verhindert oder hebt die Wirkungen von Opioiden auf, einschließlich Atemdepression, Sedierung und Hypotonie. Pharmakodynamische Studien haben gezeigt, dass REVEX bei vollständig umkehrenden Dosen eine längere Wirkungsdauer als Naloxon hat. REVEX hat keine Opioid-Agonisten-Aktivität.

REVEX ist nicht dafür bekannt, Atemdepression, psychotomimetische Wirkungen oder Pupillenverengung zu erzeugen. Es wurde keine pharmakologische Aktivität beobachtet, wenn REVEX in Abwesenheit von Opioid-Agonisten verabreicht wurde.

REVEX erzeugt nachweislich keine Toleranz, körperliche Abhängigkeit oder Missbrauchspotenzial.

REVEX kann bei opioidabhängigen Personen akute Entzugssymptome hervorrufen.

Pharmakokinetik

Nalmefene zeigte nach intravenöser Verabreichung von 0,5 mg bis 2,0 mg eine dosisproportionale Pharmakokinetik. Die pharmakokinetischen Parameter für Nalmefen nach intravenöser Verabreichung von 1 mg bei erwachsenen männlichen Freiwilligen sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Mittlere (CV%) pharmakokinetische Parameter von Nalmefene bei erwachsenen Männern nach einer intravenösen Dosis von 1 mg

Parameter	Junge, N=18	Ältere, N=11
Alter	19-32	62-80
Cp bei 5 min. (ng/mL)	3.7 (29)	5.8 (38)
Vdss (L/kg)	8.6(19)	8.6 (29)
Vc (L/kg)	3.9 (29)	2.8 (41)
AUC0-inf (ng-hr/mL)	16.6 (27)	17.3 (14)
Terminal T½ (hr)	10.8 (48)	9.4 (49)
Cl-Plasma (L/hr/kg)	0.8 (23)	0.8 (18)

Absorption

Nalmefen war nach intramuskulärer oder subkutaner Verabreichung bei 12 männlichen Freiwilligen im Vergleich zu intravenösem Nalmefen vollständig bioverfügbar. Die relativen Bioverfügbarkeiten der intramuskulären und subkutanen Verabreichungswege betrugen 101,5%± 8,1% (Mittelwert ± SD) bzw. 99,7%± 6,9%. Nalmefen wird in erster Linie als intravenöser Bolus verabreicht, kann jedoch auch intramuskulär (IM) oder subkutan (SC) verabreicht werden, wenn kein venöser Zugang möglich ist. Während die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration von Nalmefen nach intramuskulärer Verabreichung 2,3 ± 1,1 Stunden und nach subkutaner Verabreichung 1,5 ± 1,2 Stunden betrug, werden therapeutische Plasmakonzentrationen in Notfällen wahrscheinlich innerhalb von 5-15 Minuten nach einer 1 mg-Dosis erreicht. Wegen der Variabilität der Absorptionsgeschwindigkeit bei IM& SC-Dosierung und der Unmöglichkeit, auf die Wirkung zu titrieren, sollte große Vorsicht walten, wenn wiederholte Dosen über diese Wege verabreicht werden müssen.

Verteilung

Nach einer parenteralen Dosis von 1 mg verteilte sich Nalmefen schnell. In einer Studie zur Belegung der Hirnrezeptoren blockierte eine 1-mg-Dosis Nalmefen innerhalb von 5 Minuten nach der Verabreichung über 80 % der Opioidrezeptoren im Gehirn. Die scheinbaren Verteilungsvolumina im Zentrum (Vc) und im Steady-State (Vdss) betragen 3,9 ± 1,1 L/kg bzw. 8,6 ± 1,7 L/kg. Ultrafiltrationsstudien von Nalmefen haben gezeigt, dass 45 % (CV 4,1 %) in einem Konzentrationsbereich von 0,1 bis 2 µg/ml an Plasmaproteine gebunden werden. Eine In-vitro-Bestimmung der Verteilung von Nalmefen im menschlichen Blut zeigte, dass sich Nalmefen zu 67 % (CV 8,7 %) in den roten Blutkörperchen und zu 39 % (CV 6,4 %) im Plasma verteilt. Das Verhältnis von Vollblut zu Plasma betrug 1,3 (CV 6,6%) über den nominalen Konzentrationsbereich im Vollblut von 0,376 bis 30 ng/ml.

Metabolismus

Nalmefen wird von der Leber metabolisiert, hauptsächlich durch Glucuronidkonjugation, und mit dem Urin ausgeschieden. Nalmefen wird auch zu Spurenmengen eines N-dealkylierten Metaboliten metabolisiert. Nalmefen-Glucuronid ist inaktiv und der N-dealkylierte Metabolit hat eine minimale pharmakologische Aktivität. Weniger als 5 % des Nalmefens werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Siebzehn Prozent (17%) der Nalmefen-Dosis werden mit den Fäkalien ausgeschieden. Das Plasma-Konzentrations-Zeit-Profil bei einigen Probanden deutet darauf hin, dass Nalmefen ein enterohepatisches Recycling durchläuft.

Elimination

Nach intravenöser Verabreichung von 1 mg REVEX an normale Männer (im Alter von 19-32 Jahren) sanken die Plasmakonzentrationen biexponentiell mit einer Umverteilung und einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von 41 ± 34 Minuten bzw. 10,8 ± 5,2 Stunden. Die systemische Clearance von Nalmefen beträgt 0,8 ± 0,2 L/Std./kg und die renale Clearance 0,08 ± 0,04 L/Std./kg.

Besondere Populationen

Ältere Menschen

Eine Dosisproportionalität wurde bei der AUC0-inf von Nalmefen nach intravenöser Verabreichung von 0,5 bis 2 mg bei älteren männlichen Probanden beobachtet. Nach einer intravenösen Nalmefen-Dosis von 1 mg gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen jungen (19-32 Jahre) und älteren (62-80 Jahre) erwachsenen männlichen Probanden in Bezug auf die Plasmaclearance, das Steady-State-Volumen der Verteilung oder die Halbwertszeit. Es gab eine offensichtliche altersbedingte Abnahme des zentralen Verteilungsvolumens (junge Menschen: 3,9 ± 1,1 L/kg, ältere Menschen: 2,8 ± 1,1 L/kg), die zu einer höheren anfänglichen Nalmefenkonzentration in der älteren Gruppe führte. Obwohl die anfänglichen Nalmefen-Plasmakonzentrationen bei älteren Menschen vorübergehend höher waren, ist nicht zu erwarten, dass diese Bevölkerungsgruppe eine Dosisanpassung benötigt. Bei älteren Menschen wurden nach der intravenösen Nalmefen-Dosis von 1 mg keine klinischen Nebenwirkungen festgestellt.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Probanden mit Leberfunktionsstörungen war die Plasma-Clearance von Nalmefen im Vergleich zu den entsprechenden normalen Kontrollen um 28,3 % verringert (0,56 ± 0,21 L/Std./kg gegenüber 0,78 ± 0,24 L/Std./kg). Die Eliminationshalbwertszeit stieg von 10,2 ± 2,2 Stunden auf 11,9 ± 2,0 Stunden bei hepatisch geschädigten Personen. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen, da Nalmefen als Akuttherapie verabreicht wird.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) wurde eine statistisch signifikante Abnahme der Plasmaclearance von Nalmefen während der Interdialyse um 27 % festgestellt (0.57 ± 0,20 L/Std./kg) und eine um 25 % verringerte Plasmaclearance in der ESRD-Population während der Intradialyse (0,59 ± 0,18 L/Std./kg) im Vergleich zu Normalpersonen (0,79 ± 0,24 L/Std./kg). Die Eliminationshalbwertszeit war bei ESRD-Patienten von 10,2 ± 2,2 Stunden bei Normalen auf 26,1 + 9,9 Stunden verlängert. (Siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG.)

Geschlechtsspezifische Unterschiede

Es liegen keine ausreichenden pharmakokinetischen Studien vor, um eine endgültige Aussage darüber zu treffen, ob sich die Pharmakokinetik von Nalmefen zwischen den Geschlechtern unterscheidet.

Klinische Studien

REVEX wurde zur Umkehrung der Wirkungen von Opioiden nach Allgemeinanästhesie und zur Behandlung von Überdosierungen verabreicht. Es wurde auch zur Umkehrung der systemischen Wirkungen von intrathekalen Opioiden eingesetzt.

Umkehrung der postoperativen Opioid-Depression

REVEX (Nalmefenhydrochlorid-Injektion) (N=326) wurde in 5 kontrollierten Studien bei Patienten untersucht, die intraoperativ Morphin oder Fentanyl erhalten hatten. Das primäre Wirksamkeitskriterium war die Aufhebung der Atemdepression. Eine positive Umkehrung wurde definiert als eine Zunahme der Atemfrequenz um 5 Atemzüge pro Minute und eine Mindestatemfrequenz von 12 Atemzügen pro Minute. Fünf Minuten nach der Verabreichung hatten anfängliche REVEX-Einzeldosen von 0,1, 0,25, 0,5 oder 1,0 µg/kg die Atemdepression in einer dosisabhängigen Weise wirksam aufgehoben. Zwanzig Minuten nach der ersten Verabreichung war die Atemdepression bei den meisten Patienten, die kumulative Dosen innerhalb des empfohlenen Bereichs (0,1 bis 1,0 µg/kg) erhielten, wirksam aufgehoben. Gesamtdosen von REVEX über 1,0 µg/kg erhöhten die therapeutische Reaktion nicht. Die postoperative Verabreichung von REVEX in den empfohlenen Dosen verhinderte nicht die analgetische Reaktion auf anschließend verabreichte Opioide.

Umkehrung der Wirkung von intrathekal verabreichten Opioiden

Intravenöses REVEX in Dosen von 0,5 und 1,0 µg/kg wurde 47 Patienten verabreicht, die intrathekal Morphin erhielten. Eine bis zwei Dosen von 0,5 und 1,0 µg/kg REVEX kehrten die Atemdepression bei den meisten Patienten um. Die Verabreichung von REVEX in den empfohlenen Dosen verhinderte nicht die analgetische Reaktion auf anschließend verabreichte Opioide.

Management einer bekannten oder vermuteten Opioid-Überdosierung

REVEX (N=284) in Dosen von 0,5 mg bis 2,0 mg wurde in 4 Studien an Patienten untersucht, bei denen eine Opioid-Überdosierung vermutet wurde. REVEX-Dosen von 0,5 mg bis 1,0 mg kehrten die Atemdepression bei den meisten Patienten, bei denen sich anschließend eine Opioid-Überdosierung bestätigte, innerhalb von 2 bis 5 Minuten wirksam um. Eine Gesamtdosis von mehr als 1,5 mg erhöhte die therapeutische Reaktion nicht.