Die Dauer der postoperativen Schmerzen ist häufig länger als die Dauer einer einzigen Verabreichung von Lokalanästhetika. Das Lokalanästhetikum kann in Liposomen eingeschlossen werden, die bei ihrer Zersetzung das Medikament über mehrere Tage freisetzen und die Wirkdauer verlängern. Im Jahr 2011 wurde die erste Formulierung von liposomalem Bupivacain (LB) (Exparel; Pacira Pharmaceuticals, Inc., USA) von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen. Es ist jetzt für die Infiltration von Operationsgebieten, die Blockade der transversalen Abdominisebene und die Blockade des Nervus interscalenus bei Schulteroperationen zugelassen. Obwohl es Belege für die Überlegenheit von LB gegenüber normaler Kochsalzlösung gibt, die eine verlängerte analgetische Wirkung belegen, beschränken wir uns hier auf den klinisch relevanteren Vergleich zwischen LB und nicht verkapselten Lokalanästhetika („Standard“-Bupivacain HCl). Da inzwischen eine Fülle von randomisierten, kontrollierten Studien (RCTs) veröffentlicht wurde, werden wir uns auf diese Untersuchungen konzentrieren und nicht auf retrospektive Kohortenstudien.

Für die chirurgische Infiltration von liposomalem Bupivacain liefern RCTs nur spärliche, qualitativ hochwertige Beweise, die einen Wechsel von nicht verkapseltem Lokalanästhetikum rechtfertigen. Die wenigen positiven Beweise, die es gibt, sind bestenfalls zweideutig.

Chirurgische Infiltration

Vier RCTs mit drei verschiedenen Arten von chirurgischen Eingriffen lieferten Beweise für die Vorteile von LB gegenüber Bupivacain HCl. In einer Studie verbesserte die LB-Infiltration die Analgesie gegenüber Bupivacain HCl nach einer Brustvergrößerung. Die Autoren kamen jedoch zu dem Schluss, dass es zwar eine statistisch signifikante Verringerung der postoperativen Schmerzen bei der Verwendung von LB gibt, dies aber möglicherweise nicht zu einem nennenswerten klinischen Nutzen führt, der die zusätzlichen Kosten rechtfertigt“, da die Verbesserung der Schmerzwerte weniger als 1 auf einer 10-stufigen Schmerzskala betrug. Umgekehrt waren zwei weitere Untersuchungen nicht in der Lage, statistisch signifikante Unterschiede bei einem ähnlichen primären Endpunkt zu zeigen, was weitere Zweifel an den Ergebnissen der ersten positiven Studie aufkommen lässt,

Weitere Studien zur chirurgischen Infiltration betrafen Patienten, die sich einer Hämorrhoidektomie, einer Leistenbruchreparatur oder einer laparoskopischen urologischen Operation unterzogen. Bei Patienten, die sich einer Hämorrhoidektomie unterzogen, berichtete eine RCT über eine Verringerung der Schmerzen durch die LB-Infiltration, während eine andere negative Ergebnisse lieferte. Weitere RCTs waren einheitlich negativ für ihren primären Endpunkt bei Leistenbruchreparaturen und laparoskopischen urologischen Eingriffen.

Dreizehn veröffentlichte RCTs befassen sich mit der Anwendung der LB-Infiltration des Kniegelenks nach Endoprothesen. Zwei Studien berichteten über positive Ergebnisse zugunsten von LB im Vergleich zu Bupivacain HCl; eine dieser Studien wurde jedoch weder prospektiv registriert noch wurde ein primärer Endpunkt definiert, so dass die Datenintegrität fragwürdig ist. Die andere „positive“ RCT war die Studie Postsurgical Infiltration with LB for Long Lasting Analgesia in total knee aRthroplasty (PILLAR). Wie Shafer beschreibt, sind die Studienergebnisse jedoch negativ, wenn die ursprünglichen statistischen Methoden, die vor der Aufnahme in die Studie veröffentlicht wurden, befolgt worden wären. Stattdessen und ohne Erklärung führten die Forscher eine post hoc einseitige statistische Analyse durch (anstelle der vorgegebenen zweiseitigen Analyse), ignorierten eine Bonferroni-Strafe für mehrere primäre Endpunkte und „übertrugen den Fehler vom Typ I auf die Analyse des Opioidverbrauchs … wodurch das Ergebnis einer statistisch signifikanten Verringerung des Opioidverbrauchs ungültig wurde.“Somit verblasst der positive Nachweis des Nutzens im Vergleich zu den negativen Ergebnissen der übrigen 11 RCTs.

Im Vergleich zu einer einmaligen Injektion von unverkapseltem Bupivacain in den Oberschenkelnerv führt die chirurgisch infiltrierte LB zu einem höheren Prozentsatz von Patienten, die am Tag der Operation einen geraden Beinheber durchführen können, und zu einem geringeren Opioidverbrauch am Tag nach der Operation. Der Wert dieses Ergebnisses ist jedoch fraglich, da LB auch eine minderwertige Analgesie bewirkt und somit zu einem stark erhöhten Opioidverbrauch am Tag nach der Operation führt. Eine ähnliche minderwertige Analgesie von infiltriertem LB wurde in RCTs bei Knie- und Schulteroperationen sowohl für Einzelinjektionen als auch für kontinuierliche periphere Nervenblockaden dokumentiert,

Die einzige Ausnahme ist eine RCT, in der alle Probanden mit einer Schulterarthroplastik eine interskalenale Einzelinjektion mit unverkapseltem Bupivacain erhielten, gefolgt von entweder einer chirurgischen Infiltration mit LB oder einem interskalenalenalen perineuralen Katheter und einer 100-stündigen Bupivacain-HCl (0,125%)-Infusion. Die primären Endpunkte Schmerzwerte und Opioidverbrauch innerhalb der ersten 24 Stunden waren beide negativ, ebenso wie die Vergleiche für die nachfolgenden Zeitpunkte bis zu 48 Stunden. Da es sich um eine Überlegenheitsstudie handelte, darf das Fehlen statistisch signifikanter Unterschiede bei der Analgesie und dem Opioidverbrauch nicht als Gleichwertigkeit interpretiert werden; vielmehr ist die Studie einfach nicht schlüssig. Allerdings verbesserten sich zwei der drei von den Patienten gemeldeten Ergebnisse – die American Shoulder and Elbow Surgeons- und die Penn-Schulter-Scores – bei den Probanden, die eine LB-Infiltration erhielten, bei der letzten Nachuntersuchung. Leider ist das Risiko eines Fehlers vom Typ 1 hoch, da mehr als 50 Vergleiche ohne statistische Korrektur berichtet wurden. Wenn künftige Studien jedoch eine zumindest nicht unterlegene Analgesie und einen geringeren Opioidbedarf mit LB im Vergleich zu einer perineuralen Infusion eines unverkapselten Lokalanästhetikums nachweisen würden, könnten die Verabreichungszeit, katheterbedingte Komplikationen und möglicherweise die Kosten gesenkt werden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die RCTs für die chirurgische Infiltration von liposomalem Bupivacain nur spärliche und qualitativ hochwertige Belege dafür liefern, dass ein Wechsel von einem unverkapselten Lokalanästhetikum gerechtfertigt ist. Die wenigen positiven Beweise, die es gibt, sind bestenfalls zweideutig.

Periphere Nervenblockaden

Im Gegensatz dazu gibt es einige vielversprechende Ergebnisse, wenn LB als Teil einer peripheren Nervenblockade mit einer einzigen Injektion verabreicht wird. Die Zugabe von LB zu Standard-Bupivacain bei interscalene Brachialplexus-Blockaden senkte die schlimmsten Schmerzwerte der Patienten bei größeren Schulteroperationen. In dieser Studie erhielten alle Probanden 5 ml Bupivacain HCl (0,25 %) und wurden nach dem Zufallsprinzip entweder 10 ml zusätzliches unverkapseltes Bupivacain oder LB zugewiesen. Das primäre Ergebnis war der schlimmste Schmerz in der ersten postoperativen Woche. Insgesamt erzielte die liposomale Gruppe eine leichte Verbesserung des primären Ergebnisses (um etwa 1,5 Punkte auf der numerischen Bewertungsskala) sowie eine Verbesserung des Gesamtnutzens der Analgesie. Bei den zusätzlichen sekundären Ergebnissen, einschließlich der Bewertung der schlimmsten täglichen Schmerzen, wurden keine Unterschiede festgestellt, obwohl die Studie nicht geeignet war, um solche Unterschiede zu ermitteln. Leider wurden die durchschnittlichen und medianen Schmerzwerte nicht in die Ergebnisse einbezogen, und das Fehlen von Unterschieden zwischen den Behandlungen in Bezug auf die Zeit bis zur ersten Opioidanforderung, den Gesamtopioidverbrauch und die Schlafdauer erschwert die Interpretation der Ergebnisse.

Zwei prospektive RCTs, die den Nutzen von LB für Blöcke in der subcostalen transversalen Abdominisebene untersuchten, berichteten über geringere Schmerzwerte und einen geringeren Opioidbedarf für bis zu 72 Stunden nach robotergestützter Hysterektomie und laparoskopischer handgestützter Spendernephrektomie, Leider wurden beide Studien erst nach Abschluss der Rekrutierung registriert, und in einer Studie wurde kein primäres Ergebnismaß angegeben, ohne dass eine Korrektur für den Vergleich mehrerer Endpunkte vorgenommen wurde. Es ist unklar, wie Bupivacain HCl unmittelbar nach der Operation eine schlechtere Analgesie bewirken kann, da es theoretisch eine dichtere Blockade im Vergleich zur verlängerten Freisetzung von Bupivacain in seiner liposomalen Form bewirkt. Der Hersteller und die FDA haben das Etikett dahingehend überarbeitet, dass das Mischen von LB und Bupivacain HCL zur Erhöhung der Wirksamkeit ausdrücklich erlaubt ist.

LB kann auch an anderen anatomischen Stellen von Nutzen sein, die noch nicht von der FDA zugelassen sind. Bei einer Blockade des Nervus femoralis zeigte LB beispielsweise eine analgetische Wirkung, die bis zu 72 Stunden anhielt. In einer künftigen Studie sollte die Verwendung von LB mit der von Bupivacain HCl verglichen werden. In einer anderen Untersuchung wurde die Verwendung von LB für epidurale Blockaden mit einer einzigen Injektion bei gesunden Freiwilligen untersucht. Die Ergebnisse waren vielversprechend: LB in der derzeit zugelassenen Höchstdosis von 266 mg führte zu einer längeren Dauer der sensorischen Blockade und einer kürzeren Dauer der motorischen Blockade im Vergleich zu unverkapseltem Bupivacain.

Zusammenfassend erscheint die verfügbare Evidenz für liposomales Bupivacain bei peripheren und epiduralen Nervenblockaden vielversprechend; daher sind zukünftige groß angelegte, qualitativ hochwertige RCTs (und zusätzliche FDA-Zulassungen) dringend erforderlich, um die relativen Risiken und Vorteile der Verwendung von LB als Teil einer Nervenblockade mit einer einzigen Injektion endgültig zu bestimmen.

1. Boogaerts JG, Lafont ND, Declercq AG, et al. Epidural administration of liposome-associated bupivacaine for the management of postsurgical pain: a first study. J Clin Anesth 1994;6:315-320.
2. Golf M, Daniels SE, Onel E. A phase 3, randomized, placebo-controlled trial of DepoFoam® bupivacaine (extended-release bupivacaine local analgesic) in bunionectomy. Adv Ther 2011;28:776-788.
3. Gorfine SR, Onel E, Patou G, Krivokapic ZV. Bupivacain-Liposomen-Injektion mit verlängerter Wirkstofffreisetzung für eine verlängerte postoperative Analgesie bei Patienten, die sich einer Hämorrhoidektomie unterziehen: eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie. Dis Colon Rectum 2011;54:1552-1529.
4. Hadzic A, Minkowitz HS, Melson TI, et al. Liposome bupivacaine femoral nerve block for postsurgical analgesia after total knee arthroplasty. Anesthesiology 2016;124:1372-1383.
5. Ilfeld BM, Malhotra N, Furnish TJ, Donohue MC, Madison SJ. Liposomales Bupivacain als periphere Nervenblockade mit einer einzigen Injektion: eine Dosis-Wirkungs-Studie. Anesth Analg 2013;117:1248-1256.
6. Nadeau MH, Saraswat A, Vasko A, Elliott JO, Vasko SD. Bupivacain versus liposomales Bupivacain zur postoperativen Schmerzkontrolle nach Augmentationsmammaplastik: eine prospektive, randomisierte, doppelblinde Studie. Aesthet Surg J 2016;36:NP47-NP52.
7. Bergese SD, Ramamoorthy S, Patou G, Bramlett K, Gorfine SR, Candiotti KA. Wirksamkeitsprofil von liposomalem Bupivacain, einer neuartigen Formulierung von Bupivacain für die postoperative Analgesie. J Pain Res 2012;5:107-116.
8. Smoot JD, Bergese SD, Onel E, Williams HT, Hedden W. The efficacy and safety of DepoFoam bupivacaine in patients undergoing bilateral, cosmetic, submuscular augmentation mammaplasty: a randomized, double-blind, activecontrol study. Aesthet Surg J 2012;32:69-76.
9. Haas E, Onel E, Miller H, Ragupathi M, White PF. Eine doppelblinde, randomisierte, aktiv-kontrollierte Studie zur Schmerzbehandlung nach Hämorrhoidektomie mit liposomalem Bupivacain, einer neuartigen lokalen analgetischen Formulierung. Am Surg 2012;78:574-581.
10. Langford RM, Chappell GM, Karrasch JA. Eine einmalige intraoperative Verabreichung von Depobupivacain führt bei Patienten, die sich einer Leistenbruchreparatur unterziehen, zu einem verlängerten nachweisbaren Plasmabupivacain und Analgesie. Präsentiert auf der Annual Postgraduate Assembly in Anesthesiology of the New York State Society of Anesthesiologists; Dezember 2008; New York, NY. Abstract p-9088.
11. White PF, Schooley GL, Ardeleanu M. Analgesie nach einmaliger intraoperativer Verabreichung von Depobupivacain bei Patienten, die sich einer Leistenherniorhaphie unterziehen: vorläufige Studien zur Dosisfindung (Abstract s-242). Anesth Analg 2009;108(suppl 3S):S242.
12. Knight RB, Walker PW, Keegan KA, et al. A randomized controlled trial for pain control in laparoscopic urologic surgery: 0,25% Bupivacain versus lang wirkendes liposomales Bupivacain. J Endourol 2015;29:1019-1024.
13. Ilfeld BM, Gabriel RA, Eisenach JC. Liposomale Bupivacain-Infiltration bei der Knieendoprothetik: signifikante analgetische Vorteile oder nur ein Haufen Fett? Anesthesiology 2018;129:623-626.
14. Snyder MA, Scheuerman CM, Gregg JL, Ruhnke CJ, Eten K. Improving total knee arthroplasty perioperative pain management using a periarticular injection with bupivacaine liposomal suspension. Arthroplast Today 2016;2:37-42.
15. Mont MA, Beaver WB, Dysart SH, Barrington JW, Del Gaizo DJ. Lokale Infiltrationsanalgesie mit liposomalem Bupivacain verbessert die Schmerzwerte und reduziert den Opioidverbrauch nach einer Knie-Totalendoprothese: Ergebnisse einer randomisierten kontrollierten Studie. J Arthroplasty 2018;33:90-96.
16. Shafer SL. Letter to the editor on „Lokale Infiltrationsanalgesie mit liposomalem Bupivacain verbessert die Schmerzwerte und reduziert den Opioidverbrauch nach einer totalen Kniearthroplastik: Ergebnisse einer randomisierten kontrollierten Studie.“ J Arthroplasty 2018;33:2694. Verfügbar unter: https://doi.org/10.1016/j.arth.2018.03.032.
17. Surdam JW, Licini DJ, Baynes NT, Arce BR. Die Verwendung von Exparel (liposomales Bupivacain) zur Behandlung postoperativer Schmerzen bei Patienten mit unilateraler Knie-Totalendoprothese. J Arthroplasty 2015;30:325-329.
18. Okoroha KR, Keller RA, Marshall NE, et al. Liposomal bupivacaine versus femoral nerve block for pain control after anterior cruciate ligament reconstruction: a prospective randomized trial. Arthroscopy 2016;32:1838-1845.
19. Okoroha KR, Lynch JR, Keller RA, et al. Liposomal bupivacaine versus interscalene nerve block for pain control after shoulder arthroplasty: a prospective randomized trial. J Shoulder Elbow Surg 2016;25:1742-1748.
20. Namdari S, Nicholson T, Abboud J, Lazarus M, Steinberg D, Williams G. Randomized controlled trial of interscalene block compared with injectable liposomal bupivacaine in shoulder arthroplasty. J Bone Joint Surg Am 2017;99:550-556.
21. Abildgaard JT, Lonergan KT, Tolan SJ, et al. Liposomal bupivacaine versus indwelling interscalene nerve block for postoperative pain control in shoulder arthroplasty: a prospective randomized controlled trial. J Shoulder Elbow Surg 2017;26:1175-1181.
22. Amundson AW, Johnson RL, Abdel MP, et al. A three-arm randomized clinical trial comparing continuous femoral plus single-injection sciatic peripheral nerve blocks versus periarticular injection with ropivacaine or liposomal bupivacaine for patients undergoing total knee arthroplasty. Anesthesiology 2017;126:1139-1150.
23. Sabesan VJ, Shahriar R, Petersen-Fitts GR, et al. A prospective randomized controlled trial to identify the optimal postoperative pain management in shoulder arthroplasty: liposomal bupivacaine versus continuous interscalene catheter. J Shoulder Elbow Surg 2017;26:1810-1817.
24. Corman S, Shah N, Dagenais S. Medication, equipment, and supply costs for common interventions providing extended post-surgical analgesia following total knee arthroplasty in US hospitals. J Med Econ 2018;21:11-18.
25. Ilfeld BM. Kontinuierliche periphere Nervenblockaden: ein Update der veröffentlichten Evidenz und Vergleich mit neuen, alternativen Analgetikamodalitäten. Anesth Analg 2017;124:308-335.
26. Hutchins J, Delaney D, Vogel RI, et al. Ultrasound guided subcostal transversus abdominis plane (tap) infiltration with liposomal bupivacaine for patients undergoing robotic assisted hysterectomy: a prospective randomized controlled study. Gynecol Oncol 2015;138:609-613.
27. Hutchins JL, Kesha R, Blanco F, Dunn T, Hochhalter R. Ultrasound-guided subcostal transversus abdominis plane blocks with liposomal bupivacaine vs. non-liposomal bupivacaine for postoperative pain control after laparoscopic
    hand-assisted donor nephrectomy: a prospective randomised observer-blinded study. Anaesthesia 2016;71:930-937.
28. Vandepitte C, Kuroda M, Witvrouw R, et al. Addition of liposome bupivacaine to bupivacaine hcl versus bupivacaine hcl alone for interscalene brachial plexus block in patients having major shoulder surgery. Reg Anesth Pain Med 2017;42:334-341.
29. Viscusi ER, Candiotti KA, Onel E, Morren M, Ludbrook GL. Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von liposomalem Bupivacain, das gesunden Probanden durch eine einzige epidurale Injektion verabreicht wird. Reg Anesth Pain Med 2012;37:616-622.

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