Nach der Neuorganisation der Bundesstaaten trat Shri Desai am 14. November 1956 als Minister für Handel und Industrie in das Unionskabinett ein. Später, am 22. März 1958, übernahm er das Finanzressort.
Shri Desai setzte in die Tat um, was er in Fragen der Wirtschaftsplanung und der Steuerverwaltung erklärt hatte. Um den Bedürfnissen der Verteidigung und der Entwicklung gerecht zu werden, erhob er hohe Einnahmen, reduzierte verschwenderische Ausgaben und förderte die Sparsamkeit der Regierungsausgaben für die Verwaltung. Durch die Durchsetzung von Finanzdisziplin hielt er das Finanzierungsdefizit sehr niedrig. Er schränkte den extravaganten Lebensstil der privilegierten Gesellschaftsschichten ein.
1963 trat er im Rahmen des Kamraj-Plans aus dem Unionskabinett zurück. Shri Lal Bahadur Shastri, der Nachfolger von Pt. Nehru als Premierminister ablöste, überredete ihn, Vorsitzender der Kommission für Verwaltungsreformen zur Umstrukturierung des Verwaltungssystems zu werden. Seine lange und vielseitige Erfahrung im öffentlichen Leben kam ihm bei dieser Aufgabe zugute.
1967 trat Shri Desai in das Kabinett von Smt. Indira Gandhi als stellvertretender Premierminister und zuständiger Finanzminister ein. Im Juli 1969 nahm ihm Smt. Gandhi das Finanzressort weg. Shri Desai räumte zwar ein, dass der Premierminister das Vorrecht hat, die Ressorts von Kollegen zu wechseln, fühlte sich aber in seiner Selbstachtung verletzt, da Smt. Gandhi nicht einmal die übliche Höflichkeit gezeigt hatte, ihn zu konsultieren. Daher sah er sich gezwungen, vom Amt des stellvertretenden indischen Premierministers zurückzutreten.
Als sich die Kongresspartei 1969 spaltete, blieb Shri Desai bei der Organisation Congress. Er nahm weiterhin eine führende Rolle in der Opposition ein. 1971 wurde er erneut ins Parlament gewählt. 1975 legte er ein unbefristetes Fasten ein, um die Abhaltung von Wahlen für die aufgelöste Versammlung von Gujarat zu erreichen. Als Ergebnis seines Fastens wurden im Juni 1975 Wahlen abgehalten. Die Janata-Front, die sich aus den vier Oppositionsparteien und den von ihr unterstützten Unabhängigen zusammensetzte, erlangte die absolute Mehrheit im neuen Parlament. Nach dem Urteil des Obersten Gerichtshofs von Allahabad, mit dem die Wahl von Smt. Gandhi zur Lok Sabha für ungültig erklärt wurde, war Shri Desai der Ansicht, dass Smt. Gandhi im Einklang mit den demokratischen Grundsätzen ihren Rücktritt hätte einreichen müssen.
Shri Desai wurde am 26. Juni 1975, als der Ausnahmezustand ausgerufen wurde, verhaftet und inhaftiert. Er wurde in Einzelhaft gehalten und am 18. Januar 1977 freigelassen, kurz bevor die Entscheidung, Wahlen zur Lok Sabha abzuhalten, bekannt gegeben wurde. Er führte im ganzen Land einen energischen Wahlkampf und trug wesentlich zum erneuten Sieg der Janata-Partei bei den allgemeinen Wahlen im März 1977 für die sechste Lok Sabha bei. Shri Desai selbst wurde aus dem Wahlkreis Surat in Gujarat in die Lok Sabha gewählt. Später wurde er einstimmig zum Vorsitzenden der Janata-Partei im Parlament gewählt und am 24. März 1977 als Premierminister Indiens vereidigt.
Shri Desai und Gujraben hatten 1911 geheiratet. Von ihren fünf Kindern überlebten eine Tochter und ein Sohn.
Als Premierminister war es Shri Desai ein Anliegen, dass die Menschen in Indien so furchtlos werden, dass selbst der Höchste im Land ein Unrecht begeht, und der Niedrigste in der Lage sein sollte, ihn darauf hinzuweisen. „Niemand, nicht einmal der Premierminister“, wurde ihm wiederholt gesagt, „sollte über dem Gesetz des Landes stehen“.
Für ihn war die Wahrheit ein Glaubensartikel und keine Zweckmäßigkeit. Nur selten ließ er zu, dass seine Prinzipien den Erfordernissen der Situation untergeordnet wurden. Selbst unter den schwierigsten Umständen stand er zu seinen Überzeugungen. Wie er selbst bemerkte, „sollte man im Leben nach der Wahrheit und dem Glauben handeln“.