Nach der prospektiven Diabetes-Studie des Vereinigten Königreichs hatten Patienten mit Typ-2-Diabetes, die nach dem Zufallsprinzip einer intensiven Behandlung mit Metformin, Sulfonylharnstoffen oder Insulin unterzogen wurden, einen ähnlichen Grad an glykämischer Kontrolle und signifikant reduzierte mikrovaskuläre Endpunkte.1 Die Studie zeigte, dass die Verwendung von Metformin bei übergewichtigen Patienten kardiovaskuläre Ereignisse reduzierte. In der mit Metformin behandelten Gruppe traten keine Hypoglykämien auf und die Gewichtszunahme war geringer. Die Behandlung mit Metformin im Vergleich zu einer Diät allein führte zu einer signifikanten Verringerung des relativen Risikos für alle Todesursachen (36 %, P=0,011), für diabetesbedingte Todesfälle (42 %, P=0,017), für jeden beliebigen diabetesbedingten Endpunkt (32 %, P=0,0023) und für Herzinfarkte (39 %, P=0,01). Metformin ist das einzige orale Hypoglykämikum, das nachweislich das kardiovaskuläre Risiko senkt, und gilt heute als Therapie der Wahl bei übergewichtigen Patienten mit Typ-2-Diabetes.

Die mit Metformin assoziierte Laktatazidose ist eine seltene Erkrankung mit einer geschätzten Prävalenz von ein bis fünf Fällen pro 100 000.2 Obwohl die klassische Metformin-assoziierte Laktatazidose als sekundäre Laktatazidose aufgrund der Akkumulation von Metformin angesehen wurde, ist die Beweislage hierfür dürftig.

Metformin hat keinen Einfluss auf die Laktatkonzentration bei Patienten mit Typ-2-Diabetes,3 wird ausschließlich über die Niere ausgeschieden und hat eine kurze Halbwertszeit – eine Akkumulation von Metformin tritt daher selten auf, wenn kein fortgeschrittenes Nierenversagen vorliegt.4 Eine Akkumulation von Metformin allein wird nur selten als Ursache für eine Laktatazidose angegeben, und in den meisten Fällen wird eine Gewebehypoxie als „Auslöser“ festgestellt. Die Akkumulation von Metformin korreliert nicht mit den Laktatkonzentrationen oder der Mortalität. Die Sterblichkeit wird durch den Schweregrad der zugrundeliegenden Hypoxie vorhergesagt.5 Metformin sollte daher abgesetzt werden, wenn der Verdacht auf eine Gewebehypoxie besteht.

Eine kürzlich veröffentlichte Übersichtsarbeit über Fälle von Laktatazidose im Zusammenhang mit Metformin, die zwischen Mai 1995 und Januar 2000 veröffentlicht wurde, kam zu dem Schluss, dass keine Sterblichkeit mit Metformin allein verbunden war.6 Eine andere Studie stellte fest, dass sich die Raten der Laktatazidose in den Vereinigten Staaten vor der Zulassung von Metformin nicht von den Raten unterschieden, die bei Anwendern von Metformin beobachtet wurden.7 Eine systematische Übersichtsarbeit von Cochrane kam zu dem Schluss, dass die Behandlung mit Metformin nicht mit einem erhöhten Risiko einer Laktatazidose verbunden ist.8

Wenn die veröffentlichten Kontraindikationen, die sich alle auf das befürchtete Risiko einer Laktatazidose beziehen, strikt beachtet würden, würde bzw. sollte Metformin nur noch selten verschrieben werden. In der British National Formulary heißt es, dass jede Veranlagung zu Laktatazidose eine Kontraindikation darstellt (http://bnf.org/). Da Diabetes selbst eine Prädisposition für die Anhäufung von Laktat ist,3 sollten wir das Medikament bei der Behandlung von Diabetes überhaupt nicht mehr verwenden? Im BNF und in anderen Veröffentlichungen werden auch die Begriffe „Nieren- oder Leberfunktionsstörungen“ verwendet. Diese Begriffe sind vage und daher nicht hilfreich.

Die DIGAMI-Studie (Diabetes mellitus, Insulin-Glukose-Infusion bei akutem Myokardinfarkt) legt nahe, dass die Behandlung mit Insulin unmittelbar nach einem akuten Myokardinfarkt die Behandlung der Wahl wäre, aber danach gibt es keinen ersichtlichen Grund, warum Metformin nicht wieder eingesetzt werden sollte.9 Das Absetzen von Metformin bei stabiler chronischer Herzinsuffizienz wurde in Frage gestellt, da es sich nachteilig auf die Blutzuckerkontrolle auswirken kann.10

Im Vereinigten Königreich hat sich gezeigt, dass Ärzte dazu neigen, sich nicht an diese Kontraindikationen zu halten. In Southampton wiesen 54 % von 89 mit Metformin behandelten Patienten eine veröffentlichte Kontraindikation auf.11 In Dundee ergab eine kürzlich durchgeführte Analyse von 1847 mit Metformin behandelten Patienten, dass bei 24,5 % (452) eine Kontraindikation für Metformin vorlag.12

Obwohl es Indizien gibt, die darauf hindeuten, dass die Behandlung mit Metformin mit Laktatazidose in Verbindung gebracht werden kann, ist ein kausaler Zusammenhang nicht erwiesen. Metformin senkt nachweislich den Plasmaglukosegehalt und die Komplikationen des Diabetes. Es ist bisher das einzige Hypoglykämikum, das nachweislich die makrovaskulären Komplikationen des Diabetes reduziert.1 Die derzeit veröffentlichten Leitlinien variieren und können den Einsatz von Metformin einschränken und bei den Ärzten Verwirrung stiften. Es ist von entscheidender Bedeutung, dass die Vorteile einer Behandlung mit Metformin einer möglichst großen Gruppe geeigneter Patienten zugänglich gemacht werden, ohne dass die verschreibenden Ärzte im Falle einer begleitenden Laktatazidose kritisiert oder verklagt werden können. Es sollten vereinfachte und pragmatische Leitlinien verabschiedet werden, die die Bedeutung der renalen Clearance von Metformin und das Absetzen von Metformin bei Patienten mit Gewebehypoxie betonen.

Da Metformin das einzige orale Hypoglykämikum ist, das nachweislich die kardiovaskuläre Mortalität senkt, sollte es bei Typ-2-Diabetes so weit wie möglich eingesetzt werden. Wir hoffen, dass diese vorgeschlagenen Leitlinien weniger zweideutig sind als die derzeitigen und die derzeitige Situation vieler Kliniker verhindern, die schriftliche Kontraindikationen ignorieren müssen, um den Einsatz von Metformin angemessen zu maximieren.