Angesichts des zunehmenden Problems des Opioidmissbrauchs und -missbrauchs suchen Schmerzmediziner und Gesetzgeber händeringend nach Strategien, um die Opioidrisiken zu mindern. Zu den Ansätzen gehören Opioid-Behandlungsvereinbarungen, Urintests, Programme zur Verschreibungsüberwachung, verschiedene validierte Risikobewertungsinstrumente für Missbrauch/Missbrauch und opioidinduzierte Atemdepression (OIRD), biopsychosoziale Unterstützung und andere Strategien.1-3 Vor der Einleitung einer Opioid-Behandlung sollten Schmerztherapien, die nicht auf Opioiden basieren, in Betracht gezogen und maximiert werden; in einigen Fällen sind Opioide jedoch die optimale Wahl sowohl für nicht krebsbedingte als auch für krebsbedingte Schmerzsyndrome.4

Abgesehen von diesen Strategien zur Eindämmung einer Reihe von opioidbedingten Risiken werden in der Fachliteratur häufig die morphinäquivalente Tagesdosis (MEDD) und andere vergleichbare Akronyme verwendet, um eskalierende Risiken auf der Grundlage der täglichen Gesamtopioiddosis zu beschreiben.1,4,5 Eine häufig befürwortete Maßnahme zur Vermeidung von OIRD ist die Reduzierung der täglichen Opioiddosis, die anhand der MEDD gemessen wird.6-8 Da sich die Potenz, die Rezeptorbindungsaffinität, die körperliche Verträglichkeit und verschiedene pharmakokinetische Eigenschaften der einzelnen Opioide unterscheiden, wurde das Konzept der MEDD verwendet, um die Umstellung von einem derzeit verschriebenen Opioid auf ein oder mehrere Opioid-„Äquivalente“ zu rechtfertigen.9 Die definierte Tagesdosis (DDD) eines Opioids hat jedoch nicht notwendigerweise die gleichen Auswirkungen wie die DDD eines anderen Opioids. Diese Unterscheidung stellt ein klinisches Problem dar, wenn es um den Opioidkonsum geht. Svedsen et al.9 führten beispielsweise eine Analyse durch, bei der die DDD mit dem oralen Morphinäquivalent (OMEQ) verglichen wurde. Es ist jedoch anzumerken, dass das Konzept des OMEQ aufgrund der unterschiedlichen Äquivalenzberechnungen und der zahlreichen Quellen, die unterschiedliche Potenzäquivalentschätzer verwenden, in mehrfacher Hinsicht eingeschränkt ist. Die Autoren haben Methadon aufgrund von Umrechnungsproblemen ganz ausgeschlossen. Dennoch wird Methadon in der gesamten Literatur übereilt in die MEDD einbezogen und neben seiner berechneten MEDD auch mit einem erhöhten Risikoniveau in Verbindung gebracht.8 Svedsen et al. stellten fest, dass die Spanne der äquianalgetischen Verhältnisse zwischen bestimmten Opioiden dramatisch variiert.9 Bei der Umrechnung in Morphinäquivalente reichte die Spanne bei Fentanyl beispielsweise von 68 bis 150 mg und bei Buprenorphin von 33,3 bis 60 mg. Die Autoren wiesen auf mehrere Probleme bei der Verwendung von OMEQ hin und warfen die Frage auf, warum OMEQ in der medizinischen Fachliteratur und von Klinikern überhaupt als Standardumrechnung verwendet wird.

In Anbetracht der Fülle der Literatur, die sich auf MEDD stützt, um Opioid- und Gesundheitsrisiken zuzuordnen und um verschiedene Tendenzen bei der Verschreibung von Opioiden zu untersuchen, stellen wir die Gültigkeit von MEDD als vertretbaren Parameter in Frage, auf den man sich so stark stützt. Zu diesem Zweck durchsuchten wir die Literatur nach der Entwicklung oder Gültigkeit des täglichen Morphinäquivalents unter Verwendung der Suchbegriffe „morphine equivalent daily dose (MEDD)“, „oral morphine equivalent (OMEQ)“, „equianalgesic opioid dose“ und „morphine equivalents (MEQs)“.

Informationsquellen umfassten Medline über PubMed, Access Medicine, CINAHL, Ovid, das National Guideline Clearing House, Google, Google Scholar, Medscape und eMedicine. Die äquianalgetische Dosis wurde als eine Dosis definiert, bei der zwei Opioide (im Steady-State) in etwa die gleiche Schmerzlinderung bewirken.10 Diese Suche ergab nur wenige Daten zum ursprünglichen Konzept der täglichen Morphinäquivalenz; zahlreiche Veröffentlichungen und Studien zeigten jedoch Mängel in diesem weithin akzeptierten Messstandard auf.

Nuckols et al. führten 2014 eine Studie durch, deren Ziel es war, die bestehenden Leitlinien zum Einsatz von Opioiden bei chronischen Schmerzen zu vergleichen und gegenüberzustellen.11 Insgesamt 13 Leitlinien kamen für die Studie in Frage. Von den 13 betrachteten Leitlinien legten vier „hohe“ Dosen von mehr als 200 mg MEDD fest. Diese Behauptungen wurden auf der Grundlage von randomisierten kontrollierten Studien aufgestellt, die zeigen, dass die Schmerzkontrolle bei niedrigeren Dosen erreicht wird, und von Beobachtungsstudien, die zeigen, dass bei höheren Dosen mehr unerwünschte Ereignisse auftreten. In den Leitlinien der American Society of Interventional Pain Physicians aus dem Jahr 2012 wird eine Dosierungsgrenze von 90 mg MEDD empfohlen, die sich auf Beobachtungsstudien stützt, in denen eine Zunahme von Überdosierungen bei einer Dosierung von mehr als 100 mg Morphinäquivalent pro Tag festgestellt wurde. In acht Leitlinien wird empfohlen, dass höhere Dosen (nicht spezifiziert) nur mit Vorsicht angewendet werden sollten. Die Autoren stellten außerdem fest, dass die meisten Leitlinienempfehlungen nur durch Beobachtungsdaten oder Expertenempfehlungen gestützt werden.9,7,12-14 Nuckols et al. kamen zu dem Schluss, dass es unter den 13 diskutierten Leitlinien keinen Konsens darüber gibt, was ein „Morphinäquivalent“ tatsächlich ausmacht.11

Ein wesentliches Problem mit dem Konzept der MEDD ist das Fehlen einer allgemein anerkannten Opioid-Umrechnungsmethode.15 In einer Umfrage wurden Apotheker, Ärzte, Krankenschwestern und Arzthelferinnen gebeten, die täglichen Morphinäquivalente anhand der Referenz ihrer Wahl zu schätzen, um Hydrocodon 80 mg, transdermale Fentanylpflaster 1.800 µg/Tag (entspricht 75 µg/Stunde), Methadon 40 mg, Oxycodon 120 mg und Hydromorphon 48 mg umzurechnen. Die insgesamt 319 Befragten, die in die endgültige Analyse einbezogen wurden, gaben eine Vielzahl von Antworten, aber am auffälligsten waren die Standardabweichungen von Fentanyl MEDD von ±124 mg MEDD und Methadon von ±166 mg MEDD. Diese Studie veranschaulichte, dass die Verwendung verschiedener Dosierungsumrechnungstabletten und äquianalgetischer Verhältnisse, die veröffentlicht wurden, in einigen Fällen zu einer dramatischen Unterdosierung oder tödlichen Überdosierung führen kann. Im Jahr 2014 führten Shaw und Fudin eine Studie durch, in der sie verschiedene Online-Tools zur Umrechnung von Opioiddosen verglichen und eine Schwankungsbreite von -55 % bis +242 % bei acht Opioidumrechnungsrechnern feststellten.16 Allein die Standardabweichungen in diesen beiden Studien überstiegen viele der MEDD-Höchstwerte, die in mehreren Bundesstaaten als Auslöser für die Konsultation eines zertifizierten Schmerzexperten gelten.8,17-19 Allein diese Studien disqualifizieren eindeutig die Gültigkeit der Verwendung von MEDD zur Risikobewertung auf sinnvolle statistische Weise. Außerhalb der MEDD-Berechnungen gibt es mehrere Faktoren, die ebenfalls berücksichtigt werden müssen, die aber weitgehend ignoriert werden. Dazu gehören patientenspezifische Merkmale wie Pharmakogenetik, Organdysfunktion, allgemeine Schmerzkontrolle, Medikamentenverträglichkeit, Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Nahrungsmitteln, Alter des Patienten und Körperoberfläche.15 Das Fazit ist, dass die wissenschaftlichen Konzepte, auf die sich die Autoren von Verschreibungsrichtlinien stützen, ebenso fehlerhaft und ungültig sind wie die Richtlinien selbst. Infolgedessen halten wir diese Leitlinien für unaufrichtig und höchst unethisch.

Opiatüberdosierungen können leider bei jeder Dosis auftreten, und Patienten sind selbst bei niedrigen Opioiddosen gefährdet. Zedler et al. entwickelten einen Risikoindex für OIRD in der Veteranenpopulation. Dieses validierte Risikoinstrument verdeutlichte, dass bei Veteranenpopulationen selbst eine tägliche Morphinäquivalenz von 20 mg/Tag mit einem Anstieg der OIRD gleichzusetzen ist.20 Ein höheres OIRD-Risiko wird mit einer höheren täglichen Morphinäquivalenz in Verbindung gebracht; Dasgupta et al. kamen jedoch zu dem Schluss, dass das dosisabhängige Opioid-Überdosis-Risiko bei Patienten keine eindeutige Risikoschwelle aufweist.21

Während das validierte multivariate lineare Regressionsmodell für OIRD von Zedler et al. eindeutig ein erhöhtes Risiko für Patienten mit komorbiden psychiatrischen Erkrankungen, Funktionsstörungen der Endorgane usw. feststellt, werden diese Faktoren bei der Erstellung staatlicher und nationaler Leitlinien, die sich gewöhnlich nur auf die MEDD stützen, naturgemäß ignoriert. Diese wichtigen komorbiden Belastungen, die im Risikoindex für schwere verschreibungspflichtige Opioid-induzierte Atemdepression oder Überdosierung (RIOSORD) berücksichtigt werden, sind wichtige Parameter, die ungerechtfertigterweise unberücksichtigt bleiben.20 Wenn wir uns auf die medikamentöse Therapie allein verlassen, ist außerdem klar, dass die Mehrzahl der opioidbedingten Todesfälle auf eine Kombination aus Opioiden und sedierenden Hypnotika und/oder Alkohol zurückzuführen ist.21 Wenn wir dies als Tatsache akzeptieren, sollten die zugewiesenen Risiken auf einem Verhältnis von Opioiden zu sedierenden Hypnotika basieren und nicht auf Opioiden allein. Die Schwierigkeit besteht hier darin, dass erhöhte Risiken im Zusammenhang mit sedierenden Medikamenten wie Alkohol, Benzodiazepinen, Imidazopyridinen, Pyrazolopyrimidinen, Cyclopyrrolonen, verschiedenen anderen Skelettmuskelrelaxantien wie Carisoprodol und Meprobamat, Antidepressiva, Antipsychotika, Antikonvulsiva, Antihistaminika und vielen anderen als Einzelwirkstoffe einzigartige inhärente Risiken aufweisen. Obwohl viele dieser Wirkstoffe normalerweise gleichzeitig verschrieben werden, wurde ihren kombinierten Risiken nur wenig Aufmerksamkeit gewidmet, was wahrscheinlich auf diese Unvorhersehbarkeit zurückzuführen ist.

Als letzten Punkt halten wir es für wichtig, die fortgesetzte Verwendung von MEDD als abhängige Variable in der Schmerzforschung anzusprechen. Eine PubMed-Suche nach neueren Veröffentlichungen zeigt, dass dieses archaische Konzept sowohl in Studien über Krebs- als auch über Nicht-Krebs-Schmerzen weiterhin verwendet wird.22,23 Im Gegensatz zu den Eiferern, die maßgeblich für die jüngsten Richtlinien und Trends bei der Verschreibung von Opioiden verantwortlich sind, glauben wir nicht unbedingt, dass Forscher, die sich weiterhin auf das Konzept der MEDD stützen, damit unredliche Ziele verfolgen. Vielmehr ist die Verwendung des MEDD-Konzepts durch die Forscher nach wie vor gang und gäbe, und zwar ganz einfach deshalb, weil diese Vorgehensweise eher akzeptiert als methodisch hinterfragt wird. Es ist einfacher, die Pharmakogenomik und die individualisierte Therapie zu ignorieren und alle Opioide und Patienten auf der Grundlage der MEDD in einen Topf zu werfen, als die Auswirkungen einer Maßnahme auf den individuellen Verbrauch von Opioiden wie Morphin, Fentanyl und Methadon zu vergleichen. Doch ebenso wie Verschreibungsrichtlinien auf fehlerhaften Formeln und Beweisen beruhen, können ungültige Konzepte die Forschung ungültig machen. Wir sehen uns daher gezwungen zu prüfen, ob die Ergebnisforschung, die sich weiterhin auf das Konzept der MEDD stützt, dadurch ebenfalls ungültig wird. Als Forscher hoffen wir, dass unsere Kollegen dieses Dilemma erkennen und ihre Verfahren der Ergebnisforschung so umstellen, dass sie zu valideren und aussagekräftigeren Ergebnissen für einzelne Patienten führen und nicht zu bedeutungslosen Kohorten.

Einzeldosisstudien, Expertenmeinungen und Beobachtungen sind weitgehend die Quelle, aus der Äquianalgesie-Tabellen abgeleitet werden.10,24 Mit Ausnahme von Methadon-Umrechnungen wurden die veröffentlichten Studien an Nicht-Krebs-Patienten durchgeführt und haben die Variabilität zwischen und innerhalb von Patienten nicht berücksichtigt. Aufgrund der ausgeprägten Variabilität bei der Umstellung der Dosierung von einem Opioid auf ein anderes, des Fehlens eines eindeutigen Risikogrenzwerts und der verschiedenen Patientenvariabilitäten sind die Konzepte der MEDD und der Tageshöchstmengen mit groben Mängeln behaftet. Wie eine Behörde, ein Kliniker oder ein Gesetzgeber einen Tagesgrenzwert für die Gesamtmorphinäquivalenz und/oder die abgegebenen Dosierungseinheiten fordern kann, ist verblüffend, wenn es offensichtlich keine genaue, validierte oder allgemein akzeptierte Methode zur Berechnung der Gesamt-MEDD gibt. Tragischerweise hat die Leitlinie der US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention (CDC) zur Verschreibung von Opioiden bei chronischen Schmerzen25 genau dies getan. Einfach ausgedrückt: Es ist wissenschaftlich, ethisch und moralisch unerklärlich. Daher sollte das fehlerhafte Konzept der MEDD nicht unbedingt als Richtschnur für Ärzte dienen, wenn sie die Opioiddosis anpassen oder von einem auf ein anderes wechseln. Unserer Meinung nach stützen sich Gesetzgeber und Anti-Opioid-Eiferer bei klinischen Entscheidungen auf fehlerhafte Konzepte, die sich letztlich negativ auf die positiven Ergebnisse für legitime Schmerzpatienten auswirken könnten. Es bleibt zu hoffen, dass Schmerzforscher bei der Entwicklung einer dringend benötigten und ethisch vertretbaren paradigmatischen Revision eine Vorreiterrolle übernehmen, denn der MEDD-Mythos muss ausgeräumt werden.