Die Hirnhäute bestehen aus drei Membranschichten, die als Dura mater, Arachnoidea mater und Pia mater bezeichnet werden. Die Arachnoidea und die Pia mater sind miteinander verbunden und bilden die Leptomeningen. Die Hirnhäute schützen das zentrale Nervensystem (ZNS), einschließlich des Gehirns und des Rückenmarks, nicht nur direkt durch ihre dicken Außenschichten, sondern auch indirekt durch die Polsterung des im Subarachnoidalraum befindlichen Liquors. Darüber hinaus hat eine frühere Studie gezeigt, dass die Entfernung der Hirnhäute zu einer Beeinträchtigung der kortikalen Entwicklung führt (1). Dies deutet darauf hin, dass die Hirnhäute noch andere Funktionen als den Schutz haben. Zur Unterstützung dieser Idee wird berichtet, dass die Hirnhäute die Bildung kortikaler Neuronen während der frühen Gehirnentwicklung modulieren, indem sie trophische Faktoren wie Retinsäure produzieren (2). Daher ist es wahrscheinlich, dass sie eine zentrale Rolle bei der kortikalen Neurogenese spielen, indem sie die embryonalen neuralen Stamm-/Progenitorzellen (NSPCs) regulieren (3).

Zusätzlich zu diesen Rollen und Wirkungen gibt es nun immer mehr Hinweise darauf, dass die Hirnhaut selbst als Stammzellnische fungiert. Bifari et al. berichteten erstmals, dass die Leptomeningen im sich entwickelnden Mäusegehirn den NSPC-Marker Nestin exprimieren und dass aus den Leptomeningen isolierte nestin+-Zellen Aktivitäten von NSPCs aufwiesen, die sich in vivo und in vitro zu Neuronen differenzieren (4). Später haben wir gezeigt, dass die aus intakten Hirnregionen von erwachsenen Mäusen isolierten Leptomeningen kein Stammzellpotenzial besitzen (5). Diese Befunde zeigten, dass leptomeningeale NSPCs das Potenzial haben, in frühen Entwicklungsstadien zur kortikalen Neurogenese beizutragen.

An erwachsenen Mäusen nach einem ischämischen Schlaganfall haben wir zuvor gezeigt, dass nestin+ ischämie-induzierte NSPCs (iNSPCs) in den Leptomeningen ischämischer Bereiche vorhanden waren, während sie in den Leptomeningen nicht-ischämischer Bereiche nicht beobachtet wurden (5). Leptomeningeale Zellen, die aus ischämischen Gebieten isoliert wurden, bilden neurosphärenähnliche Zellcluster, aus denen sich neurale Zellen, einschließlich Neuronen, entwickeln (5). Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass markierte leptomeningeale Zellen aus ischämischen Arealen in Bereiche der Hirnrinde nach einem Schlaganfall einwandern und sich zu Doublecortin (DCX)+ unreifen neuronalen Zellen differenzieren (6). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass unter pathologischen Bedingungen, wie z.B. nach einem ischämischen Schlaganfall, leptomeningeale iNSPCs durch kortikale Neurogenese zur Reparatur des Gehirns beitragen können.

Die Leptomeninge sind histologisch mit dem kortikalen Parenchym entlang der Blutgefäße verbunden und befinden sich in einer perivaskulären Nische als vaskuläre Perizyten (7). Wir haben gezeigt, dass sich leptomeningeale Nestin+-Zellen in das kortikale Parenchym ausbreiten, in der Nähe von CD31+-Endothelzellen lokalisiert sind und perizytische Maker wie PDGFRβ und NG2 exprimieren (5). Obwohl die Funktionen der Perizyten nach wie vor unklar sind, ist gut dokumentiert, dass Perizyten in verschiedenen Organen, einschließlich des ZNS, eine multipotente Stammzellenaktivität haben (8). Anhand von Mäusen in verschiedenen Entwicklungsstadien, darunter embryonale, postnatale und adulte Mäuse, konnten wir jedoch kürzlich zeigen, dass Perizyten im Gehirn während der postnatalen Periode allmählich ihre Stammzellenaktivität verlieren und im Erwachsenenalter nicht mehr vorhanden sind (9). Daher ist es wahrscheinlich, dass adulte Hirnperizyten eher die Eigenschaften von somatischen Zellen als die von gewebegebundenen Stammzellen aufweisen. Es wurde jedoch berichtet, dass sich adulte Hirnperizyten durch Reprogrammierung in nicht-perizytische Linien, wie z. B. neuronale Linien, umwandeln können (10). Zur Untermauerung dieses Gedankens haben wir gezeigt, dass adulte Hirnperizyten, die unter normalen Bedingungen keine Stammzellenaktivität besitzen, als Reaktion auf eine Ischämie ihre Stammzelleneigenschaft wiedererlangten, vermutlich durch zelluläre Reprogrammierung durch mesenchymale-epitheliale Transition (11,12). Wir haben auch gezeigt, dass PDGFRβ+-Zellen, die aus ischämischen Bereichen, einschließlich der Leptomeningen, isoliert wurden, eine multipotente Stammzellenaktivität aufweisen, aus der neuronale Zellen entstehen (11,12). Daher schlugen wir vor, dass Hirnperizyten, die entlang der Leptomeningen im kortikalen Parenchym lokalisiert sind, wahrscheinlich der Ursprung der leptomeningealen Stammzellen sind.

Vor kurzem berichteten Bifari et al., dass die Leptomeningen im neonatalen Gehirn radiale gliaähnliche Zellen beherbergen, die NSPCs in der subventrikulären Zone ähneln (13). Darüber hinaus zeigten sie, dass leptomeningeale radiale gliaähnliche neurale Vorläuferzellen aus den Leptomeningen in den Kortex wandern und sich zu funktionell integrierten kortikalen Neuronen differenzieren. Diese Ergebnisse stimmen mit denen unseres früheren Berichts überein, der zeigte, dass kortikale Neuronen zum Teil aus leptomeningealen NSPCs entstehen (6). Allerdings handelt es sich bei den leptomeningealen radialen Glia-ähnlichen neuralen Vorläuferzellen wahrscheinlich eher um neuronale Vorläuferzellen als um NSPCs, da sie sich in neuronale Linien differenzierten, die HuC/D, DCX, NeuN und Stab2 exprimieren, aber nicht in Astrozyten- und Oligodendrozytenlinien. Darüber hinaus kamen Bifari et al. unter Verwendung von genetischem Mapping mit PDGFRβ durch das Cre-loxP-System, einer Technik zur selektiven Markierung leptomeningealer Zellen, und Einzelzell-Transkriptomik zu dem Schluss, dass kortikale Neuronen zum Teil von PDGFRβ+ radialen glia-ähnlichen neuralen Vorläufern in den Leptomeningen abstammen (13). Unter Verwendung von Einzelzell-Transkriptomik zeigten sie außerdem, dass leptomeningeale PDGFRβ+-Zellen verschiedene Arten von Clustern erzeugen, die neben radialen gliaähnlichen Linien auch Merkmale von perizytischen/fibroblastischen, endothelialen und mikroglialen Linien aufweisen. Wir haben jedoch kürzlich gezeigt, dass PDGFRβ+-Perizyten, die aus Bereichen nach einem Schlaganfall, einschließlich der Leptomeningen, isoliert wurden, eine multipotente Stammzellaktivität aufweisen und dass sie nicht nur neurale (z. B. Neuronen), sondern auch vaskuläre Linien (z. B. Endothelzellen und Mikroglia) hervorbringen (11,12). Daher ist es möglich, dass diese verschiedenen Phänotypen, die PDGFRβ+ leptomeningeale Zellen aufweisen, auf ihre ursprüngliche Multipotenz zurückzuführen sind. Zuvor hatten wir auch gezeigt, dass nestin+/NG2+/PDGFRβ+ iNSPCs aus ischämischen Gebieten, einschließlich der Leptomeninge, die wahrscheinlich aus multipotenten Perizyten des Gehirns stammen, den mesenchymalen Marker Vimentin exprimieren (5,6). Vimentin wird jedoch auch in radialen gliaähnlichen Zellen exprimiert (14). Obwohl die Beziehungen zwischen Perizyten, Glia und NSPCs nach wie vor unklar sind (15), unterteilten Birbrair et al. multipotente Perizyten in zwei Subtypen (Perizyten vom Typ 1 und Typ 2). Sie wiesen ferner nach, dass Nestin+/NG2+/PDGFRβ+ Typ-2-Perizyten das Potenzial haben, sich in neurale Linien zu differenzieren (16). Interessant ist, dass Typ-2-Perizyten Merkmale aufweisen, die neuralen Vorläufern ähneln, die Eigenschaften von NG2-Glia aufweisen (17). Daher ist es möglich, dass wir lediglich Teilmengen derselben PDGFRβ+ leptomeningealen Zellen in unterschiedlichen Stadien (z.B. neonatal vs. adulte) und/oder unter unterschiedlichen Bedingungen (z.B. normal vs. pathologisch) betrachten.

Die genauen Eigenschaften der PDGFRβ+ leptomeningealen Zellen sollten in weiteren Untersuchungen geklärt werden. Es gibt jedoch immer mehr Belege dafür, dass die Leptomeninge, die das gesamte ZNS, einschließlich des Gehirns (4-6,13,18,19) und des Rückenmarks (20), bedecken, stammzellähnliche Populationen beherbergen, die sich zu neuronalen Zellen differenzieren. Die leptomeningealen Stamm-/Vorläuferzellen wurden nicht nur während der frühen Entwicklung unter normalen Bedingungen (4,13,18), sondern auch im Erwachsenenalter unter pathologischen Bedingungen (5,6,19,20) beobachtet. Daher sollten die Leptomeningen ein neues Ziel für die Behandlung von Entwicklungsstörungen und Krankheiten des ZNS werden.