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MyD88 ist ein wichtiger Downstream-Adaptor für die meisten Toll-like Rezeptoren (TLRs) und Interleukin-1 Rezeptoren (IL1Rs) (Zusammenfassung von Von Bernuth et al., 2008).

Der myeloische Differenzierungsmarker MyD88 wurde erstmals im Rahmen einer Studie über die frühen genetischen Reaktionen von myeloischen Zellen der Maus auf verschiedene Differenzierungs- und Wachstumshemmungsreize charakterisiert (Lord et al., 1990). Die primären Gene für die myeloische Differenzierung werden in myeloleukämischen M1-Zellen als Reaktion auf Interleukin-6 (IL6; 147620) aktiviert, das sowohl einen Wachstumsstopp als auch eine terminale Differenzierung bewirkt. Hardiman et al. (1997) beschrieben die Klonierung des MyD88-Gens der Maus. Das erste Exon kodiert eine vollständige „Todesdomäne“, die dem intrazellulären Segment des TNF-Rezeptors-1 (191190) ähnelt. Zoo-Blot-Analysen zeigten, dass es sich um ein evolutionär konserviertes Gen handelt. Die Northern-Blot-Analyse ergab eine weit verbreitete Expression des Gens in vielen erwachsenen Mäusegeweben, und die RT-PCR wies MyD88 mRNA in T- und B-Zelllinien und sich differenzierenden embryonalen Stammzellen nach. Das breite Expressionsmuster zeigte, dass die Expression von Myd88 in der Maus nicht auf Zellen der myeloischen Abstammung beschränkt ist, wie ursprünglich angenommen wurde.

Bonnert et al. (1997) klonierten eine menschliche MYD88 cDNA, die für ein Polypeptid mit 296 Aminosäuren und einer vorhergesagten Masse von 33 kD kodiert. MYD88 weist eine 81%ige Aminosäureidentität mit MyD88 aus der Maus auf. Der C-terminale Bereich mit 150 Aminosäuren weist eine signifikante Homologie mit der zytoplasmatischen Domäne des Typ-I-Interleukin-1-Rezeptors (147810) auf. Northern-Blot-Analysen ergaben, dass menschliches MYD88 als 2 MYD88 hybridisierende 1,6- und 3-kb-mRNAs in einer Vielzahl von Geweben und Zelllinien exprimiert wird.

Mittels Immunfluoreszenzanalyse fanden Kagan und Medzhitov (2006) heraus, dass humanes MYD88 in diskreten Foci lokalisiert ist, die im Zytosol von transfizierten embryonalen Mausfibroblasten und Makrophagen verstreut sind.

Bonnert et al. (1997) fanden heraus, dass die Überexpression von MYD88 zu einem Anstieg der Transkription vom Interleukin-8 (146930)-Promotor führte.

Muzio et al. (1997) berichteten, dass die C-terminale Domäne von MYD88 signifikante Sequenzähnlichkeit mit der zytoplasmatischen Domäne von IL1RAP (602626) aufweist. Sie zeigten, dass die ektopische Expression von MYD88 die Aktivität von NFKB (z.B. 164011) in einer konzentrationsabhängigen Weise stark induziert. Darüber hinaus wirkte die C-terminale Region von MYD88 als dominant-negativer Inhibitor der IL1R1 (147810)/IL1RAP-induzierten NFKB-Aktivität. MYD88 bildete einen immunpräzipitierbaren Komplex mit IL1RAP und mit IRAK2 (603304).

Medzhitov et al. (1998) wiesen nach, dass die Signalübertragung durch den menschlichen TOLL-Rezeptor (siehe TLR4; 603030) ein Adaptorprotein, MyD88, einsetzt und die Aktivierung von NFKB über die IRAK (IRAK1; 300283)-Kinase und das TRAF6 (602355)-Protein induziert. Die Toll-vermittelte Signalkaskade, die den NFKB-Signalweg nutzt, ist für Immunreaktionen in erwachsenen Drosophila von wesentlicher Bedeutung, und ein menschliches Homolog des Drosophila-Toll-Proteins induziert über diesen Weg verschiedene Gene für Immunreaktionen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass MyD88 ein allgemeines Adaptor-/Regulatormolekül für die Toll/IL1R-Rezeptorfamilie für die angeborene Immunität ist.

Hayashi et al. (2001) zeigten, dass die Expression von TLR5 (603031) die Aktivierung von NFKB (siehe 164011) und die Produktion von TNFA (191160) induziert. Pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs), von denen bekannt ist, dass sie andere Mitglieder der TLR-Familie stimulieren, stimulierten TLR5 nicht; jedoch zeigten Luciferase-Reporter-Assays die Aktivierung von TLR5 in gram-positiven und -negativen bakteriellen Kulturüberständen an. Durch Fraktionierung von Listerien-Kulturüberständen und anschließende SDS-PAGE identifizierten Hayashi et al. (2001) Flagellin als TLR5-Ligand. Flagellin, ein Hauptbestandteil der bakteriellen Geißeln, ist ein Virulenzfaktor, der vom angeborenen Immunsystem in Pflanzen, Insekten und Säugetieren erkannt wird. Die Expression von Flagellin in nicht-geißelten Bakterien führte zu einer TLR5-Aktivierung, und die Deletion von Flagellin aus geißelten Bakterien hob die TLR5-Aktivierung auf. Hayashi et al. (2001) wiesen nach, dass die Injektion von Flagellin die Produktion von IL6 (147620) bei Wildtyp-Mäusen auslöst, nicht aber bei Mäusen, denen das für die TLR-Signalisierung erforderliche Adaptorprotein MyD88 fehlt. Hayashi et al. (2001) folgerten, dass TLR5 ein Mustererkennungsrezeptor ist und dass sein PAMP Flagellin ist, ein Protein mit konservierten N- und C-Termini in einer breiten Gruppe von beweglichen Pathogenen.

Burns et al. (2003) stellten fest, dass eine MYD88-Spleißvariante für ein Protein, MYD88s, kodiert, dem die 58-Aminosäuren-Intermediärdomäne zwischen der Todesdomäne und der C-terminalen TIR-Domäne fehlt. MYD88s wird nur nach kontinuierlicher Stimulierung mit bakteriellen Produkten, wie Lipopolysaccharid (LPS) oder proinflammatorischen Zytokinen, nachgewiesen. Die Expression von MYD88s blockiert die LPS- oder IL1-induzierte NFKB-Aktivierung, obwohl MYD88s, wie das Protein in voller Länge, sowohl IL1R als auch IRAK1 bindet. Durch Western-Blot-Analyse einer rekonstituierten MYD88 -/- Zelllinie zeigten Burns et al. (2003), dass MYD88, aber nicht MYD88s, die IRAK1-Phosphorylierung und NFKB-Aktivierung in einer IRAK4 (606883)-abhängigen Weise auslöste. MYD88s bindet kein IRAK4 und blockiert dessen Rekrutierung an IL1Rs. Burns et al. (2003) schlussfolgerten, dass MYD88s als negativer Regulator von IL1R/TLR/MYD88-Signalen fungiert, was zu einer kontrollierten negativen Regulierung der angeborenen Immunreaktionen führt.

Diebold et al. (2004) bestätigten, dass plasmazytoide dendritische Zellen (PDCs) der Maus, die B220 (PTPRC; 151460), aber nicht Cd11b (ITGAM; 120980) exprimieren, gegen die Unterdrückung der durch das NS1-Protein des Influenzavirus vermittelten Produktion von Ifna (147660) resistent sind, was darauf hindeutet, dass PDCs einen dsRNA-unabhängigen Weg zur Erkennung von Influenza nutzen. Chloroquin hemmte die Influenza-induzierte Ifna-Produktion, was darauf hindeutet, dass die Erkennung des Virus im endosomalen Kompartiment stattfindet. Die Ifna-Produktion als Reaktion auf lebende oder inaktivierte Influenzaviren oder auf virale genomische oder Wirts-sRNA erforderte das Vorhandensein von Myd88 und Tlr7 (300365), aber nicht von anderen TLRs.

Kagan und Medzhitov (2006) fanden heraus, dass humanes TIRAP (606252), ein TLR-Adaptorprotein, humanes MYD88 an die Plasmamembran von transfizierten Mäusefibroblasten und Makrophagen rekrutiert. Sie schlugen vor, dass TIRAP in erster Linie dazu dient, MYD88 an aktivierten TLR4 zu rekrutieren, um die Signaltransduktion einzuleiten.

Chen et al. (2007) fanden heraus, dass die akute neutrophile Entzündungsreaktion auf Zellverletzungen das Signalprotein Myd88 erfordert. Die Analyse des Beitrags von Myd88-abhängigen Rezeptoren zu dieser Reaktion ergab nur eine geringfügige Verringerung bei Mäusen mit doppeltem Mangel an Toll-like-Rezeptor-2 (Tlr2; 603028) und Tlr4 (603030) und normale Reaktionen bei Mäusen, denen Tlr1 (601194), Tlr3 (603029), Tlr6 (605403), Tlr7 (300365), Tlr9 (605474) oder Tlr11 (606270) oder der IL18-Rezeptor (IL18R; 604494) fehlen. Mäuse, denen IL1R (147810) fehlte, zeigten jedoch eine deutlich verringerte neutrophile Entzündungsreaktion auf abgestorbene Zellen und Gewebeverletzungen in vivo sowie stark verminderte Kollateralschäden durch die Entzündung. Diese Entzündungsreaktion erforderte IL1-alpha (147760), und die Funktion von IL1R war für Zellen erforderlich, die nicht aus dem Knochenmark stammten. Bemerkenswert ist, dass die akute Monozytenreaktion auf den Zelltod, von der man annimmt, dass sie für die Gewebereparatur wichtig ist, viel weniger vom IL1R-Myd88-Signalweg abhängig war. Auch für die Reaktion der Neutrophilen auf einen mikrobiellen Stimulus war dieser Signalweg nicht erforderlich. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Hemmung des IL1R-MYD88-Signalwegs in vivo die Schäden einer akuten Entzündung, die als Reaktion auf den sterilen Zelltod auftritt, blockieren könnte, und zwar auf eine Weise, die die Gewebereparatur oder die Wirtsabwehr gegen Krankheitserreger nicht beeinträchtigen könnte.

Durch Stimulierung menschlicher mikrovaskulärer Endothelzellen, die FADD (602457) exprimieren, mit LPS, das den TLR4-Signalweg aktiviert, zeigten Zhande et al. (2007), dass FADD die Aktivierung des JNK- (MAPK8; 601158) und PI3K-Signalwegs (siehe 171834) in einer von der Todesdomäne abhängigen Weise abschwächt. Mauszellen, denen Fadd fehlt, zeigten eine Hyperaktivierung dieser Signalwege. Coimmunopräzipitation und Immunoblot-Analysen in menschlichen Zellen zeigten, dass FADD mit IRAK1 und MYD88 interagiert. Die Stimulation durch LPS erhöhte die Interaktion zwischen IRAK1 und FADD und die Rekrutierung des Komplexes zu aktiviertem MYD88. In Mauszellen, denen Irak1 fehlt, assoziiert FADD nicht mit MYD88. Das durch IRAK1 vermittelte Shuttling von FADD zu MYD88 ermöglichte eine kontrollierte und begrenzte Aktivierung des TLR4-Signalwegs. Die erzwungene FADD-Expression hemmte die LPS-induzierte, aber nicht die VEGF (VEGFA; 192240)-induzierte Endothelzellausbreitung. Ein Fadd-Mangel in Mäusezellen führte zu einer verstärkten Produktion proinflammatorischer Zytokine, die durch die Stimulation von Tlr4 und Tlr2, nicht aber von Tlr3, ausgelöst wurde, und die Wiederherstellung von Fadd kehrte die verstärkte Produktion proinflammatorischer Zytokine um. Zhande et al. (2007) kamen zu dem Schluss, dass FADD ein negativer Regulator von IRAK1/MYD88-abhängigen Reaktionen bei der angeborenen Immunreaktion ist.

Cirl et al. (2008) zeigten, dass virulente Bakterien wie uropathogene E. coli und Brucella melitensis hemmende Homologe von TIR-Domäne-enthaltenden Proteinen (TCPs) sezernieren. Diese TCPs förderten das intrazelluläre bakterielle Überleben und die Nierenpathologie nach Instillation von Organismen in die Blase von Mäusen. Bakterielle TCPs behinderten die TLR-Signalübertragung durch MYD88 und beeinträchtigten die angeborene Wirtsabwehr. Eine molekulare epidemiologische Analyse klinischer Isolate von Patienten mit Harnwegsinfektionen untermauerte den Vorschlag, dass bakterielle TCPs eine Klasse von Virulenzfaktoren darstellen.

Alu-RNA-Akkumulation aufgrund von DICER1 (606241)-Mangel im retinalen Pigmentepithel (RPE) wird mit geografischer Atrophie in Verbindung gebracht, einer fortgeschrittenen Form der altersbedingten Makuladegeneration (AMD; siehe 603075). Unter Verwendung von RPE-Zellen der Maus und des Menschen sowie von Mäusen, denen verschiedene Gene fehlen, zeigten Tarallo et al. (2012), dass ein DICER1-Defizit oder eine Alu-RNA-Exposition das NLRP3 (606416)-Inflammasom aktiviert und die TLR-unabhängige MYD88-Signalisierung über IL18 (600953) im RPE auslöst. Die Hemmung von Inflammasom-Komponenten, MYD88 oder IL18 verhinderte die durch DICER1-Verlust oder Alu-RNA-Exposition induzierte RPE-Degeneration. Da das RPE bei menschlicher geografischer Atrophie erhöhte NLRP3-, PYCARD- und IL18-Werte aufweist, schlugen Tarallo et al. (2012) vor, diesen Signalweg zur Vorbeugung und/oder Behandlung der geografischen Atrophie gezielt zu beeinflussen.

Zhu et al. (2012) zeigten, dass die direkten, unmittelbaren und störenden Auswirkungen von IL1-beta (IL1B; 147720) auf die Endothelstabilität in einem menschlichen In-vitro-Zellmodell unabhängig von NF-kappa-B (siehe 164011) sind und stattdessen das Ergebnis einer Signalübertragung durch die kleine GTPase ADP-Ribosylierungsfaktor-6 (ARF6; 600464) und ihren Aktivator ARF Nukleotid-Bindungsstellenöffner (ARNO; 602488) sind. Darüber hinaus zeigten Zhu et al. (2012), dass ARNO direkt an das Adaptorprotein MYD88 bindet, und schlugen daher MYD88-ARNO-ARF6 als einen proximalen IL1-beta-Signalweg vor, der sich von dem durch NF-kappa-B vermittelten unterscheidet. Schließlich zeigten Zhu et al. (2012), dass SecinH3 (182115), ein Inhibitor von ARF-Guanin-Nukleotid-Austauschfaktoren wie ARNO, die Gefäßstabilität erhöht und die Ergebnisse in Tiermodellen für entzündliche Arthritis und akute Entzündungen deutlich verbessert.

Zhang et al. (2015) wiesen anhand von In-vivo-Alterungsanalysen bei Mäusen nach, dass die proinflammatorische Aktivität von Neutrophilen positiv mit ihrer Alterung im Blutkreislauf korreliert. Die Autoren fanden heraus, dass gealterte Neutrophile eine übermäßig aktive Untergruppe darstellen, die unter Entzündungsbedingungen eine verstärkte Alpha-M (120980)-beta-2 (600065)-Integrin-Aktivierung und neutrophile extrazelluläre Fallenbildung aufweist. Zhang et al. (2015) zeigten, dass die Alterung der Neutrophilen durch die Mikrobiota über Toll-like-Rezeptor (TLR4, 603030 und TLR2, 603028)- und MYD88-vermittelte Signalwege gesteuert wird. Die Deletion der Mikrobiota reduzierte die Anzahl der zirkulierenden gealterten Neutrophilen signifikant und verbesserte die Pathogenese und entzündungsbedingte Organschäden in Modellen der Sichelzellkrankheit (603903) oder des Endotoxin-induzierten septischen Schocks dramatisch. Zhang et al. (2015) kamen zu dem Schluss, dass ihre Ergebnisse eine Rolle für die Mikrobiota bei der Regulierung einer krankheitsfördernden Neutrophilen-Untergruppe aufzeigen.

Phelan et al. (2018) verwendeten ein genomweites CRISPR/Cas9-Screening und funktionelle Proteomik, um die molekulare Grundlage außergewöhnlicher klinischer Reaktionen auf Ibrutinib bei diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL; siehe 605027) zu bestimmen. Phelan et al. (2018) entdeckten einen neuen Modus der onkogenen B-Zell-Rezeptor (BCR)-Signalübertragung in auf Ibrutinib ansprechenden Zelllinien und Biopsien, der von einem Multiprotein-Superkomplex koordiniert wird, der aus MYD88, TLR9 und dem BCR besteht. Der MYD88-TLR9-BCR-Superkomplex kolokalisiert mit mTOR auf Endolysosomen, wo er die prosurvivale NF-kappa-B- (siehe 164011) und mTOR-Signalgebung (601231) steuert. Inhibitoren der BCR- und mTOR-Signalübertragung verringerten kooperativ die Bildung und Funktion des MYD88-TLR9-BCR-Superkomplexes und lieferten so einen mechanistischen Einblick in ihre synergistische Toxizität für DLBCL-Zellen, die diesen Komplex enthalten. Das Vorhandensein dieser Superkomplexe charakterisiert auf Ibrutinib ansprechende maligne Erkrankungen und unterscheidet Ibrutinib-Responder von Non-Respondern.

Hardiman et al. (1997) beschrieben die Genstruktur des MyD88-Gens der Maus. Die komplette kodierende Sequenz erstreckt sich über 5 Exons.

Bonnert et al. (1997) stellten fest, dass das menschliche MYD88-Gen von 5 Exons kodiert wird.

Durch interspezifische Rückkreuzung lokalisierten Hardiman et al. (1997) das MyD88-Gen der Maus auf Chromosom 9; das menschliche Homolog wurde durch PCR-Analyse eines somatischen Zellhybrid-Kartierungspanels von Chromosom 3 auf 3p22-p21.3 kartiert. Bonnert et al. (1997) verwendeten Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung, um das menschliche MYD88-Gen auf 3p22-3p21.3 zu kartieren.

Kristallstruktur

Lin et al. (2010) berichteten über die Kristallstruktur des MyD88-IRAK4 (606883)-IRAK2 (603304)-Todesdomänenkomplexes, der ein linkshändiges helikales Oligomer zeigt, das aus 6 MyD88-, 4 IRAK4- und 4 IRAK2-Todesdomänen besteht. Der Aufbau dieses helikalen Signalturms erfolgt hierarchisch, wobei MyD88 IRAK4 rekrutiert und der MyD88-IRAK4-Komplex die IRAK4-Substrate IRAK2 oder das verwandte IRAK1 rekrutiert. Die Bildung dieser Myddosomkomplexe bringt die Kinasedomänen der IRAKs in die Nähe der Phosphorylierung und Aktivierung. Für die Rekrutierung der einzelnen Todesdomänen im Komplex sind zusammengesetzte Bindungsstellen erforderlich, die durch Mutagenese und zuvor identifizierte Signalmutationen bestätigt wurden. Die Spezifität der Myddosomenbildung wird sowohl durch molekulare Komplementierung als auch durch Übereinstimmung der Oberflächenelektrostatik bestimmt.

Immunschwäche 68

Von Bernuth et al. (2008) identifizierten drei verschiedene Mutationen im MYD88-Gen bei Kindern mit Immundefizienz-68 (IMD68; 612260), die zu einer Anfälligkeit für pyogene bakterielle Infektionen führten. Vier Kinder aus drei Verwandtschaftsgruppen waren homozygot für eine In-Frame-Deletion von glu52 (E52del; 602170.0001). Zwei Geschwister waren homozygot für eine Missense-Mutation (R196C; 602170.0002), und ein Kind aus einer anderen Sippe war heterozygot für zwei Missense-Mutationen (R196C und L93P, 602170.0003). Zwei Geschwister, die im Säuglingsalter starben, waren vermutlich homozygot für die gleiche E52del-Mutation, die bei ihrem überlebenden Bruder gefunden wurde. Die Mutationen wurden bei gesunden Kontrollpersonen nicht gefunden und betrafen alle konservierte Reste. Fibroblasten von Patienten, die die 3 Kombinationen der mutierten MYD88-Allele repräsentieren, zeigten normale MYD88-mRNA-Spiegel. Western-Blot-Analysen ergaben niedrige MYD88-Proteinspiegel bei der homozygoten E52del-Mutation und der heterozygoten L93P/R196C-Mutation sowie normale MYD88-Proteinspiegel bei der homozygoten R196C-Mutation. Die Funktionsanalyse bestätigte, dass die Mutationen zu einer gestörten Reaktion auf die meisten Toll-like-Rezeptoren und IL1B führten, wobei die Produktion von IL6, IL8 und gamma-IFN ausblieb. Die Ergebnisse stehen im Einklang mit einem Funktionsverlust. Von Bernuth et al. (2008) kamen zu dem Schluss, dass ein MYD88-Mangel ebenso wie ein IRAK4-Mangel (IMD67; 607676) die meisten Zytokin-Reaktionen auf TLR-Stimulation aufhebt. Die Autoren stellten fest, dass der immunologische Phänotyp der 9 Kinder mit MYD88-Mangel dem von Myd88-defizienten Mäusen ähnelte, der infektiöse Phänotyp jedoch anders war. Die MYD88-defizienten Patienten waren anfällig für Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa und Streptococcus pneumoniae, waren aber normalerweise resistent gegen die meisten anderen Infektionserreger. Im Gegensatz dazu hatten sich Myd88-defiziente Mäuse als anfällig für fast alle getesteten Krankheitserreger erwiesen.

Bei betroffenen Mitgliedern einer großen konsanguinen Familie mit IMD68 identifizierten Conway et al. (2010) eine homozygote Nonsense-Mutation im MYD88-Gen (E66X; 602170.0005). Western-Blot-Analysen von Patientenzellen zeigten das Fehlen des MYD88-Proteins. Detaillierte immunologische Untersuchungen zeigten eine beeinträchtigte Reaktion auf die meisten Toll-like-Rezeptor-Stimuli mit einer im Vergleich zu den Kontrollen signifikant verminderten Produktion von TNFA, IL6 und IL1B. Der Phänotyp war bemerkenswert bei kutanen und systemischen Pseudomonas-Infektionen sowie bei Pneumokokken-Meningitis.

Bei einem Jungen mit IMD68, der von blutsverwandten omanischen Eltern geboren wurde, identifizierten Platt et al. (2019) eine homozygote Nonsense-Mutation im MYD88-Gen (R272X; 602170.0006). Die Mutation, die durch gezielte Next-Generation-Sequenzierung gefunden und durch Sanger-Sequenzierung bestätigt wurde, wurde in der gnomAD-Datenbank nur in heterozygotem Zustand mit geringer Häufigkeit (1,19 x 10(-5)) gefunden. In den Patientenzellen war kein Wildtyp- oder verkürztes MYD88-Protein nachweisbar. Funktionsstudien an Patientenfibroblasten zeigten eine beeinträchtigte Zytokinreaktion auf LPS, bestimmte Toll-like-Rezeptoren und IL1B, während die Reaktion auf Poly(I:C) und TNFA normal war.

Waldenstrom-Makroglobulinämie

Zur Erörterung der somatischen MYD88-Mutation bei monoklonaler IgM-Gammopathie von unbestimmter Bedeutung (MGUS) und Waldenstrom-Makroglobulinämie (153600) siehe 602170.0004.

Adachi et al. (1998) beobachteten, dass Mäuse mit einer gezielten Störung des Myd88-Gens nicht in der Lage waren, auf IL1 zu reagieren (z. B., 147760) zu reagieren, was sich in einer gestörten T-Zell-Proliferation und der Produktion von Zytokinen zeigte. Ebenso waren Myd88-defiziente Mäuse nicht in der Lage, Gamma-Interferon (IFNG; 147570) zu produzieren und die Aktivität natürlicher Killerzellen als Reaktion auf IL18 (600953) zu vermitteln. Die NFKB-Aktivierung als Reaktion auf IL1 oder IL18 war ebenfalls beeinträchtigt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass MYD88 eine entscheidende Komponente in den IL1R- und IL18R (604494)-Signalkaskaden ist. Kawai et al. (1999) erweiterten diese Studien und zeigten, dass Reaktionen auf Lipopolysaccharid, die durch TLR4 und CD14 (158120) vermittelt werden, bei Myd88-defizienten Mäusen verloren gingen oder verzögert waren, was beweist, dass MYD88 ebenfalls Teil der TLR-Signalkaskade ist und direkt stromaufwärts von IRAK wirkt.

Takeuchi et al. (2000) zeigten, dass Tlr2 (603028)- und insbesondere Myd88-defiziente Mäuse im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen sehr anfällig für eine Infektion mit Staphylococcus aureus sind, was das Wachstum von Blut und Nieren und eine geringere Überlebensrate betrifft. In vitro produzierten Tlr2-defiziente Makrophagen als Reaktion auf S. aureus weniger TNF und Interleukin-6 (IL6; 147620) als Wildtyp- oder Tlr4-defiziente Makrophagen, während Myd88-defiziente Makrophagen keinen nachweisbaren TNF oder IL6 produzierten. Die Autoren schlussfolgerten, dass TLR2 und MYD88 für die Abwehr grampositiver Bakterien entscheidend sind.

Skerrett et al. (2004) stellten fest, dass Myd88-defiziente Mäuse sehr anfällig für Aerosol-Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa, aber nicht für Aerosol-Infektionen mit S. aureus waren. Sie schlossen daraus, dass die Myd88-abhängige Signalübertragung für die angeborene Immunität gegen P. aeruginosa essentiell ist und für die Resistenz gegen eine pulmonale S. aureus-Infektion nicht notwendig ist.

Unter Verwendung nicht-tödlicher mikrobieller Stimuli bei Il12b (161561)-defizienten Mäusen zeigten Jankovic et al. (2002), dass die Produktion von Zytokinen des Th1-Typs in Abwesenheit von Il12b zwar vermindert war, die entstehenden pathogen-spezifischen Cd4 (186940)-positiven T-Zellen jedoch ein Ifng-dominiertes Lymphokinprofil aufwiesen und nicht zu einem Th2-Phänotyp übergingen. Bei Mäusen, denen sowohl Il12b als auch Il10 (124092) fehlten, waren diese Th1-Zellen schützend. Im Gegensatz dazu wurde bei Mäusen, denen Myd88 fehlte, nicht nur eine normale Th2-Antwort auf Schistosoma mansoni-Antigene entwickelt, sondern als Reaktion auf Toxoplasma gondii-Antigene wurde kein Ifng festgestellt und die Mäuse gingen zu einer Th2-Antwort über. Jankovic et al. (2002) schlugen vor, dass die mikrobiell induzierte Th1-Polarisierung beim ersten Zusammentreffen von Pathogenen mit Mustererkennungsrezeptoren (z. B. TLRs) auf Antigen-präsentierenden Zellen bestimmt wird. Sie kamen zu dem Schluss, dass IL12 jedoch nicht den Th1- oder Th2-Phänotyp bestimmt.

LaRosa et al. (2008) erzeugten Knochenmarkschimären, bei denen T-Zellen, aber nicht Zellen, die an angeborenen Immunreaktionen beteiligt sind, Myd88 fehlte. Diese chimären Mäuse zeigten eine erhöhte Anfälligkeit für T. gondii-Erkrankungen und entwickelten innerhalb von 30 Tagen eine tödliche Enzephalitis. Sie zeigten eine verringerte Ifng-Produktion, und die erhöhte Anfälligkeit war unabhängig von der Il1r- und Il18r-Signalgebung. LaRosa et al. (2008) schlugen vor, dass zusätzlich zur angeborenen Immunität die Expression von MYD88 in T-Zellen für eine anhaltende Resistenz gegen Krankheitserreger notwendig ist.

Bjorkbacka et al. (2004) untersuchten die Entwicklung atherosklerotischer Läsionen bei nicht infizierten Apoe (APOE; 107741) Single-Null-Mäusen und Apoe -/- Myd88 -/- Double-Null-Mäusen und stellten fest, dass die Myd88-defizienten Mäuse eine deutliche Reduzierung der frühen Atherosklerose aufwiesen. Die Inaktivierung des Myd88-Signalwegs führte zu einer Verringerung der Atherosklerose durch einen Rückgang der Makrophagenrekrutierung an der Arterienwand, der mit einer Verringerung der Chemokinspiegel verbunden war. Die Ergebnisse brachten erhöhte Serumfettwerte mit einer proinflammatorischen Signalkaskade in Verbindung, die auch durch mikrobielle Krankheitserreger ausgelöst wird.

Um zu untersuchen, ob die Signalübertragung durch Toll-like-Rezeptoren die Phagozytose reguliert, verglichen Blander und Medzhitov (2004) Makrophagen von Wildtyp-, Myd88-Null- und Tlr2-Tlr4 (603030)-Doppel-Null-Mäusen. Myd-Null- und Tlr2-Tlr4-Doppel-Null-Makrophagen reagierten nicht auf inaktivierte E. coli. Blander und Medzhitov (2004) fanden heraus, dass die Aktivierung des Toll-like-Rezeptor-Signalwegs durch Bakterien, nicht aber durch apoptotische Zellen, die Phagozytose in mehreren Schritten, einschließlich Internalisierung und Phagosomenreifung, reguliert. Die Phagozytose von Bakterien war beeinträchtigt, wenn der Toll-like-Rezeptor-Signalweg nicht aktiviert war. Es wurden zwei Arten der Phagosomenreifung beobachtet, die konstitutive und die induzierbare; ihr unterschiedliches Engagement hing von der Fähigkeit der Fracht ab, die Toll-like-Rezeptor-Signalisierung auszulösen.

Fremond et al. (2004) stellten fest, dass frühere Untersuchungen auf eine geringe und redundante Rolle von TLR2, TLR4 und TLR6 (605403) bei der frühen Reaktion des Wirts auf eine Infektion mit Mycobacterium tuberculosis (Mtb), aber auf eine wichtigere Rolle bei der Kontrolle der chronischen Infektion hinwiesen. Mit Hilfe von Myd88 -/- Mäusen untersuchten Fremond et al. (2004) die Rolle von MYD88, das von den meisten TLRs, mit Ausnahme von TLR3 (603029), als intrazellulärer Adaptor verwendet wird, bei der Resistenz gegen Mtb. Makrophagen von Myd88 -/- Mäusen wiesen eine normale Hochregulierung kostimulatorischer Moleküle auf, produzierten aber als Reaktion auf eine Mtb-Infektion weniger Zytokine. Myd88 -/- Mäuse starben nach etwa 4 Wochen an einer niedrig dosierten Mtb-Aerosolinfektion, während Tnf -/- Mäuse innerhalb von 3 Wochen starben und Wildtyp-Mäuse überlebten. Der Tod ging mit einem deutlich reduzierten Körpergewicht, einem erhöhten Lungengewicht und einer um 2 Logarithmen höheren Bazillenbelastung einher. Wie Tnf -/- Mäuse entwickelten auch Myd88 -/- Mäuse eine massive Nekrose und Infiltration von Entzündungszellen, vor allem Neutrophilen und Makrophagen, in der Lunge. Obwohl die BCG-Impfung bei Myd88 -/- Mäusen keine Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ auslöste, induzierte sie eine antigenspezifische Ifng-Produktion in Splenozyten und schützte die Mäuse auch vor einer akuten Mtb-Infektion. Die Myd88 -/- Mäuse konnten die Infektion jedoch nicht dauerhaft kontrollieren. Fremond et al. (2004) schlossen daraus, dass der MYD88-vermittelte Signalweg entscheidend an der Entwicklung der angeborenen, aber nicht der adaptiven Immunität als Reaktion auf eine Mtb-Infektion beteiligt ist.

Anhand von Mäusen, denen Myd88 oder verschiedene Mitglieder der IL1R/TLR-Superfamilie fehlten, fanden Bellocchio et al. (2004) heraus, dass der Myd88-abhängige Signalweg für die Resistenz gegen Candida albicans und Aspergillus fumigatus erforderlich ist. Die Myd88-Signalisierung kann je nach Pilzerreger und Infektionsweg über verschiedene TLRs erfolgen, und einzelne TLRs aktivieren spezielle antimykotische Effektor-Funktionen auf Neutrophilen. Die von Myd88 abhängige Signalübertragung in dendritischen Zellen war entscheidend für die Auslösung der antimykotischen Th1-Reaktion. Bellocchio et al. (2004) folgerten, dass die angeborene und adaptive Immunität gegen C. albicans und A. fumigatus die koordinierte Wirkung verschiedener Mitglieder der IL1R/TLR-Superfamilie erfordert, die über MYD88 wirken.

Um die Rolle der TLRs bei der B-Zell-Aktivierung und Antikörperproduktion zu untersuchen, transferierten Pasare und Medzhitov (2005) gereinigte B-Zellen von Wildtyp-, Myd88-defizienten, Tlr4-defizienten und Cd40 (109535)-defizienten Mäusen in B-Zell-defiziente mu-MT-Mäuse, die eine Mutation im Ighm-Gen (147020) aufweisen. Sie fanden heraus, dass die primäre B-Zell-Aktivierung, einschließlich der Induktion von IgM-, IgG1- und IgG2-Reaktionen, aber nicht von IgE- oder wahrscheinlich IgA-Reaktionen, zusätzlich zu den T-Helferzellen TLRs benötigt. Im Gegensatz dazu war Cd40 für den Isotypenwechsel erforderlich.

Hyaluronan, ein extrazelluläres Matrixglykosaminoglykan mit einer sich wiederholenden Disaccharidstruktur, wird nach Gewebeverletzungen produziert, und eine gestörte Clearance führt zu einer unaufhörlichen Entzündung. Jiang et al. (2005) stellten fest, dass CD44 (107269) für die Regulierung des Hyaluronan-Umsatzes wesentlich ist, aber nicht für die Expression von Chemokinen durch Makrophagen nach Lungenverletzungen erforderlich ist. Unter Verwendung von Tlr-defizienten Mausmakrophagen fanden sie heraus, dass Hyaluronanfragmente Mip2 (CXCL2; 139110), Mip1a (CCL3; 182283) und Kc (CXCL1; 155730) in einer Tlr2- und Tlr4-abhängigen Weise stimulieren, die auch Myd88 erfordert. Mäuse mit einem Mangel an Tlr2, Tlr4 oder Myd88 zeigten eine beeinträchtigte transepitheliale Migration von Entzündungszellen, aber eine verringerte Überlebensrate und eine erhöhte Apoptose der Epithelzellen nach einer Lungenverletzung. Die Überexpression von hochmolekularem Hyaluronan in Lungenepithelzellen schützte vor akuter Lungenverletzung und Apoptose, zum Teil durch TLR-abhängige basale Aktivierung von NFKB. Jiang et al. (2005) folgerten, dass die Interaktion von TLR2 und TLR4 mit Hyaluronan Signale liefert, die Entzündungsreaktionen auslösen, die Integrität der Epithelzellen aufrechterhalten und die Erholung von akuten Lungenverletzungen fördern.

Bei Mäusen, denen sowohl Myd88 als auch Trif (607601) genetisch fehlen, fehlt die bekannte Toll-like-Rezeptor-Signalgebung vollständig, so dass die Abhängigkeit der Antikörperreaktionen von Toll-like-Rezeptoren beurteilt werden kann. Gavin et al. (2006) nutzten diese doppelten Knockouts, um die Rolle der Toll-like-Rezeptor-Signalübertragung bei Antikörperreaktionen auf die Immunisierung und die verstärkende Wirkung von vier typischen Adjuvantien (Alaun, vollständiges Adjuvans nach Freund, unvollständiges Adjuvans nach Freund und Adjuvans aus Monophosphorylipid A/Trehalose-Dicorynomycolat) auf diese Reaktion zu untersuchen. Unabhängig vom Adjuvans zeigten diese Mäuse eine robuste Antikörperreaktion. Gavin et al. (2006) kamen zu dem Schluss, dass die Wirkung klassischer Adjuvantien nicht auf die Toll-like-Rezeptor-Signalisierung zurückzuführen ist und die Wirkung starker Adjuvantien, die einen Toll-like-Rezeptor-Liganden enthalten, nicht vollständig erklärt.

Brown et al. (2007) stellten fest, dass Myd88 -/- Mäuse und Ptgs2 -/- Mäuse nach einer Verletzung eine tiefgreifende Hemmung der endothelialen Proliferation und der zellulären Organisation innerhalb der Rektumkrypten aufweisen. Die Auswirkungen der Verletzung konnten bei beiden mutierten Mäusestämmen durch exogenes Prostaglandin E2 (PGE2) gerettet werden, was darauf hindeutet, dass die Myd88-Signalisierung stromaufwärts von Ptgs2 und PGE2 liegt. Bei Wildtyp-Mäusen führte die Kombination aus Verletzung und Myd88-Signalisierung zu einer Verlagerung einer Untergruppe von Ptgs2-exprimierenden Stromazellen aus dem Mesenchym, das die mittleren und oberen Krypten umgibt, in einen Bereich, der die Kryptenbasis umgibt und an die Epithelvorläuferzellen des Kolons angrenzt. Brown et al. (2007) kamen zu dem Schluss, dass die MYD88- und Prostaglandin-Signalwege interagieren, um die epitheliale Proliferation während einer Verletzung zu erhalten, und dass die richtige zelluläre Mobilisierung innerhalb der Krypta-Nische für die Reparatur nach einer Verletzung entscheidend ist.

Apc (611731) Min/+ Mäuse entwickeln spontan Darmtumore und sterben im Durchschnitt im Alter von 6 Monaten. Rakoff-Nahoum und Medzhitov (2007) zeigten, dass die Deletion von Myd88 in Min/+-Mäusen die Morbidität und Mortalität sowie die Größe und Anzahl der Darmpolypen im Vergleich zu geschlechts- und altersgleichen Kontrollen reduzierte. Sie kamen zu dem Schluss, dass die MYD88-abhängige Signalübertragung die Expression mehrerer wichtiger Modifikatorgene der intestinalen Tumorentstehung steuert und dass MYD88 sowohl bei der spontanen als auch bei der durch Karzinogene ausgelösten Tumorentwicklung eine entscheidende Rolle spielt.

Wen et al. (2008) zeigten, dass spezifisch pathogenfreie NOD-Mäuse, denen Myd88, ein Adaptor für mehrere angeborene Immunrezeptoren, die mikrobielle Stimuli erkennen, fehlt, keinen Typ-1-Diabetes entwickeln (222100). Der Effekt ist abhängig von den kommensalen Mikroben, da keimfreie Myd88-negative NOD-Mäuse einen robusten Diabetes entwickeln, während die Besiedlung dieser keimfreien Myd88-negativen NOD-Mäuse mit einem definierten Mikrobenkonsortium (das die normalerweise im menschlichen Darm vorkommenden Bakterienphyla repräsentiert) den Typ-1-Diabetes abschwächt. Wen et al. (2008) fanden außerdem heraus, dass Myd88-Mangel die Zusammensetzung der distalen Darmmikrobiota verändert und dass die Exposition gegenüber der Mikrobiota spezifischer pathogenfreier Myd88-negativer NOD-Spender den Typ-1-Diabetes bei keimfreien NOD-Empfängern abschwächt. Wen et al. (2008) kamen zu dem Schluss, dass ihre Ergebnisse zusammengenommen darauf hindeuten, dass die Interaktion der Darmmikroben mit dem angeborenen Immunsystem ein entscheidender epigenetischer Faktor ist, der die Prädisposition für Typ-1-Diabetes verändert.