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Ein Nummernzeichen (#) wird bei diesem Eintrag verwendet, weil das Miller-Dieker-Lissencephalie-Syndrom ein zusammenhängendes Gendeletionssyndrom ist, das Gene auf Chromosom 17p13 betrifft.3.

Siehe auch das 17p13.3-Duplikationssyndrom (613215), das die gleiche chromosomale Region betrifft.

Zu den Merkmalen des Miller-Dieker-Syndroms gehören klassische Lissenzephalie (Pachygyrie, unvollständige oder fehlende Gyration des Großhirns), Mikrozephalie, faltige Haut über der Glabella und der Frontalnaht, hervortretendes Hinterhaupt, schmale Stirn, schräg nach unten verlaufende Lidspalten, kleine Nase und kleines Kinn, Herzfehlbildungen, hypoplastische männliche äußere Genitalien, Wachstumsverzögerung und geistige Schwäche mit Krampfanfällen und EEG-Anomalien. Die Lebenserwartung ist stark verkürzt, wobei der Tod am häufigsten in der frühen Kindheit eintritt (Zusammenfassung von Schinzel, 1988).

Lissencephalie bedeutet „glattes Gehirn“, d. h. Gehirn ohne Windungen oder Gyri.

Die Lücke oder Mutation im LIS1-Gen (PAFAH1B1; 601545) scheint die Lissencephalie zu verursachen, da Punktmutationen in diesem Gen bei der isolierten Lissencephalie-Sequenz (ILS; siehe 607432) identifiziert wurden. Gesichtsdysmorphismus und andere Anomalien bei Miller-Dieker-Patienten scheinen die Folge der Deletion zusätzlicher Gene distal von LIS1 zu sein. Toyo-oka et al. (2003) legten Beweise dafür vor, dass das Gen, dessen Deletion für die größere Schwere des Miller-Dieker-Syndroms im Vergleich zur isolierten Lissenzephalie verantwortlich ist, das Gen ist, das für 14-3-3-epsilon (YWHAE; 605066) kodiert.

Miller (1963) beschrieb diesen Zustand bei einem Bruder und einer Schwester, die das fünfte und sechste Kind von nicht verwandten Eltern waren. Die Merkmale waren Mikrozephalie, kleiner Unterkiefer, bizarres Gesicht, Gedeihstörung, verzögerte motorische Entwicklung, Dysphagie, dekortikale und dezerebrale Haltung und Tod mit 3 bzw. 4 Monaten. Die Autopsie ergab Anomalien des Gehirns, der Nieren, des Herzens und des Magen-Darm-Trakts. Die Gehirne waren glatt mit großen Ventrikeln und einer histologischen Architektur, die eher einem normalen fötalen Gehirn im Alter von 3 bis 4 Monaten entsprach.

Dieker et al. (1969) beschrieben 2 betroffene Brüder und eine betroffene Cousine mütterlicherseits. Sie betonten auch, dass dies als Lissencephalie-Syndrom bezeichnet werden sollte, da Fehlbildungen des Herzens, der Nieren und anderer Organe sowie Polydaktylie und ein ungewöhnliches Gesichtsaussehen damit verbunden sind.

Reznik und Alberca-Serrano (1964) beschrieben zwei Brüder mit angeborenem Hypertelorismus, geistigem Defekt, hartnäckiger Epilepsie, progressiver spastischer Paraplegie und Tod im Alter von 19 und 9 Jahren. Die Mutter zeigte Hypertelorismus und kurzzeitige epileptiforme Anfälle. Die Autopsie ergab eine Lissenzephalie mit massiver neuronaler Heterotopie und großen ventrikulären Hohlräumen vom embryonalen Typ. (Die Befunde bei der Mutter ließen einen rezessiven X-chromosomalen Erbgang vermuten.) Die Patienten von Reznik und Alberca-Serrano (1964) litten möglicherweise an einer anderen Störung als der von Miller (1963) und Dieker et al. (1969) beschriebenen. Alle Patienten mit dem Miller-Dieker-Syndrom sind schwer behindert. Keiner hat sprechen gelernt. Im Alter von 3 bis 5 Jahren können sie laufen, aber es zeigt sich eine spastische Diplegie mit spastischem Gang. Wie bei anderen Formen stationärer Entwicklungsanomalien des Vorderhirns kommt es im ersten Lebensjahr zu einer dezerebralen Körperhaltung mit Kopfeinziehung.

Dobyns et al. (1983) stellten fest, dass der charakteristischste Befund in der Computertomographie ein vollständiges Versagen der Operkularisation des Frontal- und Temporallappens ist und dass dies höchstwahrscheinlich für die bitemporale Aushöhlung verantwortlich ist. (Unter Operkularisation versteht man die Bildung der Teile der Lappen, die einen Teil der Insula bedecken). Die Form der Lissenzephalie beim Miller-Dieker-Syndrom wurde von Dobyns et al. (1984) als klassische oder Typ-I-Lissenzephalie bezeichnet. Sie ist gekennzeichnet durch Mikrozephalie und einen verdickten Kortex mit 4 statt 6 Schichten.

Bordarier et al. (1986) wiesen darauf hin, dass die Agyrie bis zu den jüngsten Fortschritten in der Neuroradiologie als seltene Fehlbildung galt.

Selypes und Laszlo (1988) beschrieben das Miller-Dieker-Syndrom bei einem 12-jährigen Jungen mit einer de novo terminalen Deletion von 17p13. Er hatte eine Wachstumsretardierung, Mikrozephalie, Ptosis des linken Augenlids, tief angesetzte Ohren, ein ausgeprägtes Philtrum, eine dünne Oberlippe, Klinodaktylie der fünften Finger und einen Vorhofseptumdefekt. Die Lissencephalie wurde durch Computertomographie nachgewiesen. MDS ist eine schwere neuronale Migrationsanomalie.

Dobyns et al. (1988) stellten fest, dass die übereinstimmenden Merkmale des Gesichts bei MDLS eine bitemporale Vertiefung, eine prominente Stirn, eine kurze Nase mit umgedrehten Nasenlöchern, eine prominente Oberlippe, ein dünner Zinnoberrand der Oberlippe und ein kleiner Kiefer sind. Eine Agenesie des Corpus callosum wurde in etwa 90 % der Fälle durch Computertomographie nachgewiesen. Das Kleinhirn war in allen Fällen normal. Auffällige Mittellinienverkalkungen wurden bei den meisten Patienten mit sichtbaren Chromosomenveränderungen gefunden.

Allanson et al. (1998) berichteten über Musterprofile bei 5 Kindern mit MDLS und 25 Kindern und Jugendlichen mit isolierter Lissencephalie-Sequenz. Die Patienten mit ILS zeigten in allen Altersstufen einen reduzierten Kopfumfang und ein breites und flaches Gesicht mit breiter Nase und weit auseinander liegenden Augen. In der Altersgruppe von 6 Monaten bis 4 Jahren ähnelten sich die Musterprofile von ILS und MDLS mit einem Korrelationskoeffizienten von 0,812 (p kleiner als 0,001). Bei MDLS gibt es einige Unterscheidungsmerkmale, darunter Brachyzephalie, ein etwas breiteres Gesicht und eine deutlich kürzere Nase. Allanson et al. (1998) kamen zu dem Schluss, dass angesichts der auffallenden Ähnlichkeit der Musterprofile die wichtigsten diagnostischen Unterscheidungsmerkmale qualitative Merkmale sind, insbesondere die hohe, gefurchte Stirn und die lange, breite, verdickte Oberlippe bei MDLS. Sie kamen auch zu dem Schluss, dass ihre Beobachtungen mit dem Konzept zusätzlicher telomerer Gene zu LIS1 übereinstimmen, die zum Gesichtsphänotyp von MDLS beitragen.

Dobyns et al. (1983) fanden bei einem Patienten ein Ringchromosom 17 und untersuchten daraufhin zwei weitere Fälle. In einem dieser Fälle fanden sie eine partielle Monosomie von 17p13. Bei einer Durchsicht der Literatur wurde eine Anomalie von 17p bei 5 weiteren Patienten in 3 Familien festgestellt. Sharief et al. (1991) berichteten über einen Fall von MDS in Verbindung mit Ringchromosom 17.

Ledbetter (1983) untersuchte die Eltern der Patienten, die von Miller (1963), Dieker et al. (1969) und Norman et al. (1976) beschrieben wurden. Der Vater von Millers Geschwistern hatte eine 15q;17p-Translokation; der Vater der Patienten 1 und 3 von Dieker hatte eine 12q;17p-Translokation, und beide Eltern des Patienten von Norman hatten einen normalen Karyotyp. Eine autosomal rezessive Form der Lissenzephalie wurde auch durch die elterliche Blutsverwandtschaft in Normans Fall nahegelegt (siehe LIS2, 257320).

Stratton et al. (1984) grenzen die Monosomie weiter auf 17p13.3 ein. Sie berichteten auch über eine pränatale Diagnose. Bei einem Patienten mit MDS und keiner zytogenetisch nachweisbaren Deletion fanden vanTuinen und Ledbetter (1987) mit Hilfe eines DNA-Markers an 17p13.3 den Nachweis einer Deletion. Greenberg et al. (1986) beschrieben eine Familie, in der die Mutter eine perizentrische Inversion des Chromosoms 17 hatte und zwei ihrer Kinder MDS aufwiesen. Bei einem von ihnen wurde eine rekombinante 17, bestehend aus dup(17q) und del(17p), nachgewiesen. Der von Selypes und Laszlo (1988) beschriebene Patient hatte eine de novo terminale Deletion von 17p13.

Bordarier et al. (1986) berichteten über anatomisch-klinische Beobachtungen bei einem Fall von partieller Deletion von 17p. Golgi-Färbungen zeigten viele invertierte Pyramidenzellen im oberflächlichen Teil des Kortex.

Dhellemmes et al. (1988) fanden eine Mikrodeletion von 17p in einem von 12 Fällen mit Lissenzephalie. Sie schlossen sich der von Dobyns et al. (1984) vorgeschlagenen Viererklassifikation von Lissenzephalien an: das Miller-Dieker-Syndrom mit Anomalie des Chromosoms 17; das Miller-Dieker-Syndrom ohne offensichtliche Anomalie des Chromosoms 17; eine Störung mit Manifestationen, die sich von denen des Miller-Dieker-Syndroms unterscheiden, aber mit familiärem Auftreten und normalen Chromosomen (Norman-Roberts-Syndrom; 257320); und eine Form ohne charakteristischen Gesichtsdysmorphismus und ohne familiäres Auftreten. In der Studie von Dhellemmes et al. (1988) gehörte 1 Patient zur Kategorie 1 und die anderen 11 zur Kategorie 4.

Dobyns et al. (1991) überprüften die Ergebnisse ihrer klinischen, zytogenetischen und molekularen Studien bei 27 Patienten mit MDS aus 25 Familien. Alle hatten eine schwere Lissenzephalie vom Typ I mit weitgehend normalem Kleinhirn und einem ausgeprägten Gesichtsausdruck, bestehend aus einer vorstehenden Stirn, einer bitemporalen Vertiefung, einer kurzen Nase mit nach oben gerichteten Nasenlöchern, einer vorstehenden Oberlippe, einem dünnen Zinnoberrand und einem kleinen Kiefer. Die Chromosomenanalyse ergab bei 14 von 25 MDS-Probanden eine Deletion der Bande 17p13. Bei Untersuchungen mit Sonden aus der Region 17p13.3 wurden bei 19 von 25 getesteten Probanden Deletionen festgestellt, darunter 7, bei denen die Chromosomenanalyse normal war. Bei der Kombination der zytogenetischen und molekularen Daten wurden bei 21 von 25 Probanden Deletionen festgestellt. Von den 11 Patienten, bei denen der elterliche Ursprung der de novo-Deletion bestimmt wurde, wurde bei 7 ein väterlicher und bei 4 ein mütterlicher Ursprung nachgewiesen.

De Rijk-van Andel et al. (1991) identifizierten eine submikroskopische Deletion von 2 DNA-Markern auf 17p13 bei einem Patienten mit isolierter Lissenzephalie Grad 3. Die Ergebnisse legten nahe, dass MDS und isolierte Lissenzephalie eine gemeinsame Ätiologie haben.

Ungefähr 90 % der MDS-Patienten haben sichtbare oder submikroskopische Deletionen von 17p13.3; Ledbetter et al. (1992) untersuchten die Möglichkeit, dass einige Patienten mit „isolierter Lissenzephalie-Sequenz“ (ILS) kleinere Deletionen in dieser chromosomalen Region hatten. In ihren Studien wurden 6 submikroskopische Deletionen bei 45 ILS-Patienten mit gyralen Anomalien entdeckt, die von vollständiger Agyrie über gemischte Agyrie/Pachygyrie bis zu vollständiger Pachygyrie reichten. Die In-situ-Hybridisierung erwies sich als die schnellste und empfindlichste Methode zum Nachweis von Deletionen. Die zentromerische Grenze dieser Deletionen überschnitt sich mit der von MDS-Patienten, während die telomerische Grenze bei 4 von ihnen proximal zu der von MDS lag.

Oostra et al. (1991) untersuchten 5 Patienten mit MDS, 17 Patienten mit isolierter Lissencephalie-Sequenz, 1 Patient mit einer unklassifizierten Form von Lissencephalie und 9 Patienten mit einer atypischen kortikalen Dysplasie. Alle Patienten hatten normale Chromosomen mit Ausnahme einer Deletion von 17p13.3 bei einem der 5 MDS-Patienten. Die 5 MDS-Patienten zeigten eine Deletion der Marker YNZ22.1 und YNH37.3. Dobyns et al. (1993) untersuchten den klinischen Phänotyp, die pathologischen Veränderungen und die Ergebnisse zytogenetischer und molekulargenetischer Untersuchungen bei 90 Probanden mit Lissenzephalie, wobei der Schwerpunkt auf Patienten mit der klassischen Form (Typ I) lag.

Eine kryptische Translokation bei einem der Elternteile von MDS-Patienten wurde mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) gefunden (Kuwano et al., 1991). Masuno et al. (1995) beschrieben einen Patienten mit MDS und einer mütterlichen kryptischen Translokation. Kingston et al. (1996) beschrieben einen Jungen, der zusätzlich zur Lissencephalie und den MDS-Merkmalen im Gesicht eine rhizomelische Verkürzung der Gliedmaßen, eine Gaumenspalte, eine Hypospadie und einen Sakralschwanz aufwies. Die Analyse der Bandchromosomen ergab keine Anomalie des Chromosoms 17. FISH-Untersuchungen mit der Alpha-Satellitensonde D17Z1 und drei überlappenden Kosmiden aus der kritischen MDS-Region zeigten, dass seine Mutter und Großmutter eine balancierte inv(17)(p13.3q25.1) trugen. Der Karyotyp des Probanden war 46,XY, rec(17), dup q, inv(17)(p13.3q25.1)mat. Zusätzliche Manifestationen bei der Probandin waren auf eine distale 17q-Trisomie zurückzuführen. Masuno et al. (1995) und Kingston et al. (1996) stellten fest, dass die FISH-Analyse entscheidend ist, um subtile Rearrangements bei betroffenen Kindern und ihren Eltern auszuschließen.

McKusick (1996) stellte fest, dass diese Störung ursprünglich als autosomal rezessive Störung in der Mendelschen Vererbung beim Menschen klassifiziert wurde; später wurde festgestellt, dass sowohl die isolierte Lissencephalie-Sequenz als auch das Miller-Dieker-Syndrom auf Haploinsuffizienz eines oder mehrerer Gene auf 17p zurückzuführen sind und autosomal dominante Störungen darstellen.

VanTuinen et al. (1988) fanden heraus, dass die Gene für die schwere Myosinkette-2 (160740), das Tumorantigen p53 und die RNA-Polymerase II (180660), die zuvor auf 17p kartiert worden waren, nicht in der MDS-Deletionsregion enthalten sind und daher wahrscheinlich keine Rolle bei der Pathogenese spielen.

Ledbetter et al. (1988) beschrieben zwei VNTR-Sonden (Variable Number Tandem Repeat), die eine 15-kb-Region mit HTF-Inseln enthielten, die wahrscheinlich Marker für exprimierte Sequenzen sind. Die Verwendung dieser Sonden zeigte eine Homologie zum Chromosom 11 der Maus. Aufgrund der Nähe von MDCR zum Tumorantigen p53 (TP53; 191170) und MYHSA1 (160730) beim Menschen liegt der homologe Locus in der Maus wahrscheinlich nahe bei den entsprechenden Loci in dieser Spezies. Bei zwei MDS-Patienten mit normalen Chromosomen konnte durch eine Kombination von somatischen Zellhybrid-, RFLP- und densitometrischen Studien die Deletion von polymorphen anonymen Sonden im väterlicherseits abgeleiteten Chromosom 17 nachgewiesen werden (VanTuinen et al., 1988). Dieser Nachweis einer submikroskopischen Deletion legt nahe, dass alle MDS-Patienten Deletionen auf molekularer Ebene aufweisen können. In einem Nachtrag erklärten die Autoren, dass bei drei weiteren MDS-Patienten ohne zytogenetisch nachweisbare Deletionen molekulare Deletionen gefunden wurden und dass „bis heute“ 13 von 13 MDS-Patienten molekulare Deletionen aufwiesen. Unter Verwendung anonymer Sonden fanden Schwartz et al. (1988) ebenfalls molekulare Deletionen bei 3 MDS-Patienten, von denen 2 keine sichtbaren Anomalien an Chromosom 17 aufwiesen. Keiner der 3 untersuchten RFLP-Loci war bei einem Fall von Lissenzephalie ohne MDS nicht vorhanden.

Ledbetter et al. (1989) stellten fest, dass bei allen 7 Patienten 3 überlappende Kosmide, die sich über mehr als 100 kb erstrecken, vollständig deletiert waren, was eine Mindestschätzung der Größe der kritischen MDS-Region ermöglicht. Innerhalb dieser 100-kb-Region wurden eine hypomethylierte Insel und evolutionär konservierte Sequenzen identifiziert – Anzeichen für das Vorhandensein einer oder mehrerer exprimierter Sequenzen, die möglicherweise an der Pathophysiologie dieser Erkrankung beteiligt sind.

Reiner et al. (1993) klonierten ein Gen namens LIS1 (lissencephaly-1) in 17p13.3, das bei Miller-Dieker-Patienten deletiert ist. Bei zwei Patienten wurden nicht überlappende Deletionen gefunden, die entweder das 5-Prime- oder das 3-Prime-Ende des Gens betrafen, wodurch LIS1 als das Krankheitsgen identifiziert werden konnte. Die abgeleitete Aminosäuresequenz wies eine signifikante Homologie zu den Beta-Untereinheiten heterotrimerer G-Proteine auf, was darauf hindeutet, dass es an einem für die Entwicklung des Gehirns entscheidenden Signaltransduktionsweg beteiligt sein könnte. Da eine Haploinsuffizienz zu dem Syndrom zu führen scheint, ist die Hälfte der normalen Dosis des Genprodukts für eine normale Entwicklung offenbar unzureichend. Möglicherweise stört ein falsches Verhältnis von Beta- und Gamma-Untereinheiten eines G-Proteins die Bildung des normalen Proteinkomplexes, wie bei der Hämoglobin-H-Krankheit, die durch ein Ungleichgewicht des Verhältnisses von Alpha- zu Beta-Globin verursacht wird. Etwa 15 % der Patienten mit isolierter Lissencephalie und mehr als 90 % der Patienten mit Miller-Dieker-Syndrom haben Mikrodeletionen in einer kritischen 350-kb-Region von 17p13.3. Um die phänotypischen Unterschiede zu erklären, sind Genotyp/Phänotyp-Studien erforderlich. Neer et al. (1993) kommentierten die Art des neu gefundenen Gens und die Nützlichkeit der Identifizierung von Genfamilien und der von ihnen kodierten Proteine.

Der Plättchen-aktivierende Faktor (PAF) ist an einer Vielzahl biologischer und pathologischer Prozesse beteiligt (Hanahan, 1986). Die PAF-Acetylhydrolase, die PAF durch Entfernung der Acetylgruppe an der sn-2-Position inaktiviert, ist in Plasma und Gewebezytosolen weit verbreitet. Eine Isoform der PAF-Acetylhydrolase, die in der Hirnrinde von Rindern vorkommt, ist ein Heterotrimer, das Untereinheiten mit relativen Molekularmassen von 45, 30 und 29 kD umfasst (Hattori et al., 1993). Hattori et al. (1994) isolierten die cDNA für die 45-kD-Untereinheit. Die Sequenzanalyse ergab eine 99%ige Identität mit dem LIS1-Gen, was darauf hinweist, dass das LIS1-Genprodukt ein menschliches Homolog der 45-kD-Untereinheit der intrazellulären PAF-Acetylhydrolase ist. Die Ergebnisse lassen vermuten, dass PAF und PAF-Acetylhydrolase bei der Bildung der Hirnrinde während der Differenzierung und Entwicklung eine wichtige Rolle spielen.

Kohler et al. (1995) suchten bei 5 Patienten mit Lissenzephalie-1, typischen Merkmalen des Miller-Dieker-Syndroms und scheinbar normalen Karyotypen nach Mikrodeletionen in 17p13.3. Die Analyse der Loci D17S5 und D17S379 mittels PCR und FISH ergab in 3 der 5 Fälle eine Deletion. In den anderen 2 Fällen wurde keine Deletion festgestellt. In Anbetracht des nahezu identischen klinischen Bildes der 5 Patienten spricht die große Variation der molekularen Befunde dagegen, dass es sich beim Miller-Dieker-Syndrom um ein Syndrom mit zusammenhängenden Genen handelt.

Chong et al. (1996) charakterisierten das LIS1-Gen (PAFAB1B1; 601545) und wiesen das Vorhandensein von 11 Exons nach. SSCP-Analysen einzelner Exons wurden bei 18 Patienten mit isolierter Lissenzephalie-Sequenz (ILS; siehe 607432) durchgeführt, die keine durch FISH nachweisbaren Deletionen aufwiesen. Bei 3 dieser Patienten wurden Punktmutationen identifiziert: eine Missense-Mutation, eine Nonsense-Mutation und eine 22-bp-Deletion an der Verbindung zwischen Exon 9 und Intron 9, die vermutlich zu einem Spleißfehler führt. Die Ergebnisse bestätigten die Ansicht, dass Mutationen von LIS1 die Ursache für den Lissenzephalie-Phänotyp bei ILS und beim Miller-Dieker-Syndrom sind. Zusammen mit den Ergebnissen der Deletionsanalyse bei anderen ILS- und Miller-Dieker-Syndrom-Patienten stimmen diese Daten auch mit der früheren Vermutung überein, dass zusätzliche Gene distal von LIS1 für den Gesichtsdysmorphismus und andere Anomalien bei MDS-Patienten verantwortlich sind.

Cardoso et al. (2003) erstellten eine physische und transkriptionelle Karte der Region von Chromosom 17p13.3 von LIS1 bis zum Telomer. Mithilfe von FISH kartierten Cardoso et al. (2003) die Größe der Deletion bei 19 Kindern mit ILS (607432), 11 Kindern mit MDS und 4 Kindern mit 17p13.3-Deletionen ohne Beteiligung von LIS1. Cardoso et al. (2003) zeigten, dass die kritische Region, die ILS von MDS auf molekularer Ebene unterscheidet, auf 400 kb reduziert werden kann. Anhand von somatischen Zellhybriden ausgewählter Patienten identifizierten Cardoso et al. (2003) acht Gene, die bei Patienten, die als MDS klassifiziert wurden, durchweg deletiert sind: PRP8 (607300), RILP (607848), SREC (SCARF1; 607873), PITPNA (600174), SKIP (INPP5K; 607875), MYO1C (606538), CRK (164762) und 14-3-3-epsilon (YWHAE; 605066). Diese Gene definieren die telomere kritische MDS-Region, die distal von LIS1 weitere Gene enthält, die für die klinischen Merkmale verantwortlich sind, die MDS von ILS unterscheiden. Darüber hinaus wurden durch die Deletion der Gene CRK und YWHAE die Patienten mit dem schwersten Grad der Lissenzephalie definiert. Die Deletion des ABR-Gens (600365), das außerhalb der kritischen MDS-Region liegt, wurde mit keinem offensichtlichen Phänotyp in Verbindung gebracht. Auf der Grundlage neuerer funktioneller Daten und der Schaffung eines Mausmodells, das auf eine Rolle von YWHAE bei der kortikalen Entwicklung hindeutet, schlugen Cardoso et al. (2003) vor, dass die Deletion eines oder beider dieser Gene in Kombination mit der Deletion von LIS1 zu der schwereren Form der Lissenzephalie beitragen könnte, die nur bei Patienten mit Miller-Dieker-Syndrom auftritt.

Chromosom 17p13.3 Deletionssyndrom

Nagamani et al. (2009) berichteten über 5 Patienten mit 17q13.3 Deletionen, die YWHAE, aber nicht PAFAH1B1 betreffen, 2 mit einer Deletion, die PAFAH1B1, aber nicht YWHAE einschließt, und 1 mit einer Deletion von YWHAE und einer Mosaik-Deletion von PAFAH1B1. Drei Deletionen waren terminal und 5 interstitiell; alle waren de novo. Patienten mit Deletionen, die YWHAE, aber nicht PAFAH1B1 einschließen, hatten eine signifikante Wachstumseinschränkung, kognitive Beeinträchtigungen und gemeinsame kraniofaziale Merkmale, darunter ein hoher Scheitel, eine prominente Stirn, eine breite Nasenwurzel und Epikanthusfalten. Die Bildgebung des Gehirns war bei allen bis auf 1 Person abnormal. Zu den häufigsten Anomalien in der Bildgebung des Gehirns gehörten prominente Virchow-Robin-Räume, periventrikuläre und Signale der weißen Substanz, eine Chiari-I-Fehlbildung und ein abnormales Corpus Callosum. Patienten mit Deletionen einschließlich PAFAH1B1, aber nicht YWHAE, wiesen Krampfanfälle, erhebliche Entwicklungsverzögerungen und eine klassische Lissencephalie auf. Bei einem Patienten mit einer Deletion von YWHAE wurde keine Wachstumseinschränkung beobachtet, was darauf hindeutet, dass ein anderes Gen, möglicherweise CRK, an der Wachstumsregulation beteiligt sein könnte. Die interstitiellen genomischen Rearrangements wurden wahrscheinlich durch verschiedene Mechanismen erzeugt.

Mignon-Ravix et al. (2009) berichteten über einen Patienten mit Entwicklungsverzögerung und Gesichtsdysmorphismus, bei dem eine heterozygote Deletion von 394 bis 411 kb auf Chromosom 17p13.3 festgestellt wurde. Die Mutter trug die Deletion nicht, und der Vater stand für die Untersuchung nicht zur Verfügung. Im Alter von 3 Jahren und 7 Monaten wies der Junge eine Makrozephalie und Gesichtsanomalien auf, die an MDS erinnerten, darunter eine hohe Stirn mit bitemporaler Vertiefung, Hypertelorismus, Epikanthus, nach unten verlaufende Lidspalten, antevertierte Nasenlöcher, einen ausgeprägten Amorbogen und kleine, tief angesetzte, nach hinten gedrehte Ohren mit unregelmäßigen Spiralen. Die MRT-Untersuchung des Gehirns zeigte eine ausgeprägte Hypoplasie des Corpus callosum mit posteriorer Agenesie sowie ependymale und periventrikuläre knotige Heterotopien, vor allem in den okzipitalen Bereichen. In den vorderen Regionen zeigte sich eine Fehlbildung der kortikalen Entwicklung mit einem polymikrogyrischen Erscheinungsbild der Frontallappen in Verbindung mit Herden von Pachygyrien und subkortikalen Heterotopien. Die deletierte Region enthielt 5 Gene: TIMM22 (607251), ABR, BHLHA9 (615416), TUSC5 (612211) und YWHAE, wobei nur die Haploinsuffizienz von YWHAE als pathogen angesehen wurde. Der Phänotyp ähnelte dem, der bei heterozygoten Mäusen mit Ywhae-Mangel beschrieben wurde (siehe Toyo-oka et al., 2003). Die Gesichtszüge dieses Patienten legten auch nahe, dass Gene in dieser Region zum Gesichtsphänotyp von MDS beitragen könnten.

Bruno et al. (2010) identifizierten 8 nicht verwandte Personen mit Mikrodeletionen auf Chromosom 17p13.3. Ein Patient hatte eine komplexe Deletion und Duplikation. Mit einer Ausnahme handelte es sich bei allen um de novo-Deletionen, die das YWHAE-Gen einschlossen, das bei einem betroffenen Geschwisterkind und einer weniger stark betroffenen Mutter gefunden wurde. Die kleinste Deletion hatte eine Größe von 328 kb, und alle Bruchpunkte waren eindeutig. In einem Vergleich mit früheren Studien (Mignon-Ravix et al., 2009 und Nagamani et al., 2009) stellten Bruno et al. (2010) fest, dass die abgegrenzte kritische Region etwa 258 kb umfasste und sechs Gene einschloss: TUSC5, YWHAE, CRK, MYO1C, SKIP und ein Teil von PITPNA. Man ging davon aus, dass YWHAE eine große Rolle bei dem Phänotyp spielt, und CRK war der wahrscheinliche Kandidat für die Wachstumsbeschränkung. Der variable Phänotyp umfasste eine postnatale Wachstumsretardierung und milde Gesichtsmerkmale wie seitlich verlängerte Augenbrauen, Infraorbitalfalten, eine breite Nasenspitze, eine Vorwölbung des Oberkiefers und eine vorstehende Ober- und/oder Unterlippe. Die beiden betroffenen Geschwister hatten eine Entwicklungsverzögerung, aber ihre Mutter, die die Deletion hatte, hatte eine normale Kognition; die Gesichtsmerkmale in dieser Familie waren minimal. MRT-Untersuchungen des Gehirns, die bei 5 Personen durchgeführt wurden, ergaben keinen Hinweis auf Lissenzephalie, zeigten aber leichte strukturelle Anomalien in der weißen Substanz.

Für eine schnelle Diagnose verwendeten Batanian et al. (1990) die PCR in Verbindung mit der Sonde YNZ22 (D17S5), einem hochpolymorphen VNTR-Marker (Variable Number Tandem Repeat), der sich zuvor bei allen MDS-Patienten als deletiert erwiesen hatte, nicht jedoch bei Patienten mit isolierter Lissencephalie-Sequenz. Die Analyse von 118 gesunden Personen ergab 12 Allele (die sich in der Kopienzahl einer 70-bp-Wiederholungseinheit unterscheiden) mit einer Größe von 168 bis 938 bp.

Pollin et al. (1999) untersuchten das Risiko eines abnormalen Schwangerschaftsausgangs bei Trägern von balancierten reziproken Translokationen, die die kritische MDS-Region in 17p13.3 betreffen. Vierzehn Familien wurden auf der Grundlage eines betroffenen Indexfalles ermittelt. In diesen 14 Familien hatten 38 balancierte Translokationsträger 127 Schwangerschaften, korrigiert um Erfassungsfehler durch den Ausschluss aller Indexfälle und Träger in der Abstammungslinie zu den Indexfällen. Bei 33 der 127 (26 %) Schwangerschaften wurde ein abnormaler Phänotyp, eine unausgewogene Chromosomenkonstitution oder beides festgestellt: 15 von 127 (12 %) hatten MDS und einen unausgewogenen Karyotyp mit del(17p); 9 von 127 (7 %) hatten einen weniger schweren Phänotyp mit dup(17p); und 9 waren nicht untersucht, obwohl MDS mit der(17) in der Regel aufgrund des frühen Todes und der multiplen kongenitalen Anomalien vermutet wurde. Wenn ungeklärte Schwangerschaftsverluste, einschließlich Fehl- und Totgeburten, von der Gesamtzahl ausgeschlossen wurden, waren 33 von 99 (33 %) Schwangerschaften phänotypisch oder genotypisch auffällig. Das Gesamtrisiko für abnorme Schwangerschaftsergebnisse lag mit 26 % im oberen Bereich des gemeldeten Risikos für unbalancierte Nachkommen von Trägereltern, das durch lebendgeborene aneuploide Nachkommen ermittelt wurde. Das Risiko stieg auf 33 %, wenn ungeklärte Schwangerschaftsverluste aus der Gesamtzahl herausgerechnet wurden.

Der Zustand der sogenannten umgekehrten Pyramiden wird bei der „Reeler“-Mutation bei Mäusen beobachtet (Landrieu und Goffinet, 1981). Die „Reeler“-Mutation (re) befindet sich auf dem Mäusechromosom 5, einem Chromosom, von dem bisher kein Gen bekannt ist, das homolog zu einem Gen auf dem menschlichen Chromosom 17 ist. Daher gibt es keine Unterstützung durch die Homologie der Syntenie für die Vorstellung, dass Agyria beim Menschen dasselbe ist wie ‚Reeler‘ bei der Maus.

Die von Ledbetter et al. (1989) identifizierten konservierten Sequenzen wurden mit Hilfe von somatischen Zellhybriden aus Maus und Ratte auf dem Maus-Chromosom 11 kartiert, wodurch die bemerkenswerte Homologie zwischen dem menschlichen Chromosom 17 und dem Maus-Chromosom 11 um 30 cM in die Telomer-Region 17p erweitert wurde.

Yingling et al. (2003) erörterten die Aussichten für die Verwendung der Maus zur Modellierung des Miller-Dieker-Syndroms. Null- und konditionale Knockout-Allele in der Maus wurden für Lis1 und Mnt (603039) erzeugt, und Null-Allele wurden für Hic1 (603825) und 14-3-3-epsilon erzeugt. Für Lis1 und Pitpna (600174) gab es ebenfalls hypomorphe Allele.

Toyo-oka et al. (2004) erzeugten Knockout-Mäuse für Mnt. Praktisch alle homozygoten Mutanten in einem gemischten (129S6 x NIH Black Swiss) oder inzüchtigen (129S6) genetischen Hintergrund starben perinatal. Mnt-defiziente Embryonen waren während der gesamten Entwicklung klein und wiesen reduzierte c-Myc (190080) und N-Myc (164840) Werte auf. Darüber hinaus wiesen 37 % der Mutanten mit gemischtem Hintergrund eine Gaumenspalte sowie eine verzögerte Schädelentwicklung auf, ein Phänotyp, der bei den Inzuchtmutanten nicht beobachtet wurde. Die Autoren schlugen vor, dass Mnt eine wichtige Rolle bei der Embryonalentwicklung und dem Überleben spielt, und vermuteten, dass Mnt eine Rolle bei den kraniofazialen Defekten von MDLS-Patienten spielen könnte.