Anne White

Der PDGFRα-Antagonist Olaratumab (Lartruvo) wird aufgrund enttäuschender Ergebnisse der Phase-III-Studie ANNOUNCE zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen Weichteilsarkomen (STS) vom Markt genommen, so Eli Lilly and Company.1

Die Kombination Olaratumab plus Doxorubicin verfehlte in der Studie den primären Endpunkt des Gesamtüberlebens (OS). Die Behandlung war nicht in der Lage, einen klinischen Nutzen im Vergleich zu Standard-Doxorubicin bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem STS zu bestätigen.2 Der OS-Endpunkt wurde auch in der Leiomyosarkom-Subpopulation nicht erreicht. Die Ergebnisse der ANNOUNCE-Studie (NCT02451943) werden auf der ASCO-Jahrestagung 2019 vorgestellt und demnächst in einer Fachzeitschrift veröffentlicht.

Außerdem ist Lilly dabei, ein Zugangsprogramm für Patienten einzurichten, die nach der Marktrücknahme von Olaratumab die Behandlung mit einer begrenzten Unterbrechung fortsetzen können. Patienten, die derzeit mit Olaratumab behandelt werden, könnten nach Rücksprache mit ihren Ärzten über die mit dem Wirkstoff verbundenen Risiken die Therapie vorbehaltlich der lokalen Gesetze und Vorschriften fortsetzen. Außerhalb der laufenden klinischen Studien dürfen keine neuen Patienten mit Olaratumab behandelt werden.

Weitere Informationen über das Programm werden in den kommenden Wochen an die Fachkreise verteilt.

„Lilly möchte sicherstellen, dass sich Patienten und Ärzte in dieser wichtigen Zeit unterstützt fühlen“, sagte Anne White, Präsidentin von Lilly Oncology, in einer Pressemitteilung. „Das fortgeschrittene Weichteilsarkom ist eine seltene und schwer zu behandelnde Krebsart. Die Einrichtung dieses Programms wird Patienten, die derzeit Lartruvo einnehmen, die Möglichkeit geben, ihr Behandlungsprogramm ohne Unterbrechung fortzusetzen.“

Die Ankündigung folgt auf eine Stellungnahme der FDA vom Januar 2019, in der die Behörde empfahl, dass keine neuen Patienten mit fortgeschrittenem STS mit der Kombination aus Olaratumab plus Doxorubicin behandelt werden sollten.3

Auch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat auf der Grundlage der negativen Ergebnisse der Bestätigungsstudie eine ähnliche Empfehlung abgegeben und erklärt, dass die Kombination von Olaratumab und Doxorubicin bei neuen Patienten mit fortgeschrittenem STS nicht verabreicht werden sollte.4

Beide, die FDA und die EMA, haben Erklärungen abgegeben, in denen sie empfehlen, dass Patienten, die derzeit Olaratumab erhalten, die Behandlung fortsetzen können, wenn sie davon zu profitieren scheinen. In der Europäischen Union werden derzeit etwa 1100 Patienten mit Olaratumab behandelt.

Die Ergebnisse der ANNOUNCE-Studie, die als Bestätigungsstudie für die FDA-Zulassung von Olaratumab in diesem Bereich diente, zeigten, dass es keinen Unterschied im OS zwischen den beiden Armen gab. Das mediane OS betrug 20,4 Monate unter Olaratumab/Doxorubicin und 19,7 Monate unter Doxorubicin (HR, 1,05). In der Leiomyosarkom-Subpopulation betrug das mediane OS 21,6 Monate für Olaratumab/Doxorubicin und 21,9 Monate für Doxorubicin.

Darüber hinaus lag das mediane PFS mit Olaratumab/Doxorubicin bei 5,4 Monaten und bei 6,8 Monaten mit Doxorubicin allein (HR, 1,23). Hinsichtlich der Sicherheit wurde Olaratumab als gut verträglich eingestuft, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale gemeldet.

In der doppelblinden ANNOUNCE-Studie wurden etwa 460 Patienten randomisiert, um Olaratumab in Kombination mit Doxorubicin, gefolgt von Olaratumab allein, im Vergleich zu Doxorubicin plus Placebo, gefolgt von Placebo bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem STS zu erhalten. Olaratumab wurde in einer Ladedosis von 20 mg/kg an den Tagen 1 und 8 des ersten Zyklus und 15 mg/kg an den Tagen 1 und 8 aller nachfolgenden Zyklen verabreicht, kombiniert mit Doxorubicin in einer Dosierung von 75 mg/m2 am Tag 1 jedes Zyklus. Placebo wurde in Kombination mit Doxorubicin für 8 Zyklen verabreicht, während Olaratumab als Einzelwirkstoff bis zum Fortschreiten der Krankheit fortgesetzt wurde.

Um für die Aufnahme in die Studie in Frage zu kommen, mussten die Patienten an lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem STS leiden, das nicht kurativ behandelt werden konnte, und konnten eine beliebige Anzahl von früheren Therapien erhalten haben, solange sie nicht zuvor ein Anthrazyklin erhielten. Sekundäre Endpunkte der Studie waren Sicherheit, PFS, objektive Ansprechrate (ORR) und von den Patienten berichtete Ergebnisse.

Im November 2016 genehmigte die Europäische Kommission Olaratumab in Kombination mit Doxorubicin für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem STS, die für eine Strahlentherapie oder Operation nicht in Frage kommen; dies war abhängig von den Ergebnissen einer Bestätigungsstudie. Die FDA hat Olaratumab im Oktober 2016 für dieselbe Indikation zugelassen.

Diese Zulassung basierte auf Daten aus der Phase-II-Studie JGDG, die eine 48%ige Verringerung des Sterberisikos mit Olaratumab und Doxorubicin gegenüber Doxorubicin allein zeigte (HR, 0,52; 95% CI, 0,34-0,79,P<.05).3 In der randomisierten US-Studie mit 133 Patienten betrug das mediane Überleben in der Intent-to-Treat-Population (n = 129) 26,5 Monate mit Olaratumab/Doxorubicin gegenüber 14,7 Monaten mit Doxorubicin allein.

Von den eingeschlossenen Patienten erhielten 129 mindestens eine Behandlungsdosis (64 Olaratumab/Doxorubicin; 65 Doxorubicin).

Die Patientenmerkmale waren zwischen den Studienarmen gut ausgeglichen. Das Durchschnittsalter der Patienten in der Kombinationsgruppe lag bei 58,5 Jahren, und die meisten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 1 (94 %). Außerdem waren 88 % der Patienten positiv für PDGFRα. Sechsunddreißig Prozent bzw. 40 % der Patienten in der Kombinations- bzw. Monotherapiegruppe hatten ein Leiomyosarkom. Andere häufige Histologien in der Olaratumab- bzw. Kontrollgruppe waren undifferenzierte pleomorphe Sarkome (15 % bzw. 21 %) und Liposarkome (12 % bzw. 22 %).

Zusätzliche Ergebnisse zeigten, dass nach verblindeter unabhängiger Überprüfung das mediane PFS 8,2 Monate gegenüber 4,4 Monaten für Olaratumab/Doxorubicin bzw. Doxorubicin allein betrug (HR, 0,67; 95% CI, 040-1,12;P= .1208). Nach Einschätzung des Prüfarztes betrug das mediane PFS 6,6 Monate mit Olaratumab plus Doxorubicin gegenüber 4,1 Monaten mit Doxorubicin allein (HR, 0,67; 95% CI, 0,44-1,02;P= .0615).

Nach unabhängiger Einschätzung ergab sich eine ORR von 18,2% in der Kombinationsgruppe gegenüber 7,5% in der Doxorubicin-Gruppe. Die Rate des vollständigen Ansprechens (CR) auf die Olaratumab-Kombination betrug 4,5 % und die Rate des teilweisen Ansprechens 13,6 %; die CR-Rate betrug 1,5 % im Doxorubicin-Arm.

In Bezug auf die Sicherheit waren die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse aller Art in der Olatumab-Gruppe im Vergleich zur Chemotherapie Übelkeit (73% vs. 52%), Müdigkeit (69% vs. 69%), Muskel-Skelett-Schmerzen (64% vs. 25%), Mukositis (53% vs. 35%), Erbrechen (45% vs. 19%), Diarrhöe (34% vs. 23%) und Kopfschmerzen (20% vs. 9%). Die häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen aller Grade waren Lymphopenie (77 % vs. 73 %), Neutropenie (65 % vs. 63 %), Thrombozytopenie (63 % vs. 44 %) und Hyperglykämie (52 % vs. 28 %). Eine febrile Neutropenie trat bei 13 % der mit Olaratumab behandelten Patienten gegenüber 12 % der Patienten in der Doxorubicin-Gruppe auf.

Allerdings wird Olaratumab derzeit in der laufenden, internationalen, doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Phase-II-Studie ANNOUNCE 2 in Kombination mit Gemcitabin und Docetaxel bei Patienten mit fortgeschrittenem STS (NCT02659020) untersucht.

1. Lilly will ein Zugangsprogramm für Patienten einrichten und bereitet die Rücknahme von Lartruvo vom weltweiten Markt vor. Eli Lilly and Company. Veröffentlicht am 25. April 2019. https://bit.ly/2Dzd6ih. Accessed April 25, 2019.
2. Lilly berichtet über die Ergebnisse der Phase-3-Weichteilsarkom-Studie mit LARTRUVO. Eli Lilly and Company. Published January 18, 2019. https://bit.ly/2RXHz1W?rel=0″ . Accessed January 18, 2019.
3. FDA erteilt beschleunigte Zulassung für neue Behandlung von fortgeschrittenem Weichteilsarkom. FDA. Published October 19, 2016. Aktualisiert am 24. Januar 2019. https://bit.ly/2CO8eVd. Accessed January 24, 2019.
4. Keine neuen Patienten sollten mit der Behandlung mit Lartruvo beginnen, nachdem eine Studie gezeigt hat, dass das Krebsmedikament nicht lebensverlängernd ist. European Medicines Agency. Published January 23, 2019. https://bit.ly/2sIbrkP. Accessed January 24, 2019.
5. Tap WD, Jones RL, Van Tine BA, et al. Olaratumab and doxorubicin versus doxorubicin alone for treatment of soft-tissue sarcoma: an open-label phase 1b and randomised phase 2 trial.Lancet. 2016;388(10043):488-497.