KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkungsmechanismus

Der Wirkmechanismus von Pimavanserin bei der Behandlung von Halluzinationen und Wahnvorstellungen im Zusammenhang mit der Parkinsonschen Psychose ist unklar. Die Wirkung von Pimavanserin könnte jedoch durch eine Kombination aus inverser Agonisten- und Antagonistenaktivität an Serotonin-5-HT2A-Rezeptoren und in geringerem Ausmaß an Serotonin-5-HT2C-Rezeptoren vermittelt werden.

Pharmakodynamik

In vitro wirkt Pimavanserin als inverser Agonist und Antagonist an Serotonin-5-HT2A-Rezeptoren mit hoher Bindungsaffinität (Ki-Wert 0,087 nM) und an Serotonin-5-HT2C-Rezeptoren mit geringerer Bindungsaffinität (Ki-Wert 0,44 nM). Pimavanserin zeigt eine geringe Bindung an Sigma-1-Rezeptoren (Ki-Wert 120 nM) und hat keine nennenswerte Affinität (Ki-Wert >300 nM) zu Serotonin-5-HT2B-, dopaminergen (einschließlich D2), muskarinergen, histaminergen oder adrenergen Rezeptoren oder zu Calciumkanälen.

Herz-Elektrophysiologie

Die Wirkung von NUPLAZID auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, placebo- und positiv-kontrollierten, doppelblinden, parallelen Mehrfachdosis-QTc-Studie an 252 gesunden Probanden untersucht. Eine Analyse der zentralen Tendenz der QTc-Daten im Steady-State zeigte, dass die maximale mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (obere Grenze des zweiseitigen 90%-KI) 13,5 (16,6) ms bei einer Dosis der doppelten therapeutischen Dosis betrug. Eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Analyse mit NUPLAZID deutet auf eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls im therapeutischen Bereich hin.

In den 6-wöchigen, placebokontrollierten Wirksamkeitsstudien wurden bei Patienten, die einmal täglich eine Dosis von NUPLAZID 34 mg erhielten, mittlere Verlängerungen des QTc-Intervalls von ~5-8 msec beobachtet. Diese Daten stimmen mit dem Profil überein, das in einer gründlichen QT-Studie an gesunden Probanden beobachtet wurde. Sporadische QTcF-Werte ≥500 msec und Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten ≥60 msec wurden bei Patienten beobachtet, die mit NUPLAZID 34 mg behandelt wurden, obwohl die Häufigkeit in den NUPLAZID- und Placebogruppen im Allgemeinen ähnlich war. Es gab keine Berichte über Torsade de pointes oder Unterschiede zu Placebo in der Häufigkeit anderer unerwünschter Wirkungen im Zusammenhang mit verzögerter ventrikulärer Repolarisation in Studien mit NUPLAZID, einschließlich der Patienten mit Halluzinationen und Wahnvorstellungen im Zusammenhang mit PDP.

Pharmakokinetik

Pimavanserin zeigt eine dosisproportionale Pharmakokinetik nach oraler Einzeldosis von 17 bis 255 mg (0,5- bis 7,5-fache der empfohlenen Dosis). Die Pharmakokinetik von Pimavanserin ist sowohl in der Studienpopulation als auch bei gesunden Probanden ähnlich. Die mittlere Plasmahalbwertszeit für Pimavanserin und den aktiven Metaboliten (N-desmethylierter Metabolit) beträgt etwa 57 Stunden bzw. 200 Stunden.

Absorption

Die mediane Tmax von Pimavanserin betrug 6 (Bereich 4-24) Stunden und war im Allgemeinen dosisunabhängig. Die Bioverfügbarkeit von Pimavanserin in Tablettenform und Pimavanserin in Lösung war im Wesentlichen identisch. Die Bildung des wichtigsten zirkulierenden N-desmethylierten Metaboliten AC-279 (aktiv) aus Pimavanserin erfolgt mit einer medianen Tmax von 6 Stunden.

Die Verabreichung einer 34-mg-Kapsel einmal täglich führt zu Plasmakonzentrationen von Pimavanserin, die der Exposition mit zwei 17-mg-Tabletten einmal täglich ähnlich sind.

Einfluss der Nahrung

Die Einnahme einer fettreichen Mahlzeit hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Geschwindigkeit (Cmax) und den Umfang (AUC) der Pimavanserin-Exposition. Die Cmax nahm um etwa 9% ab, während die AUC um etwa 8% anstieg, wenn eine fettreiche Mahlzeit eingenommen wurde.

Verteilung

Pimavanserin ist im menschlichen Plasma stark proteingebunden (~95%). Die Proteinbindung schien dosisunabhängig zu sein und änderte sich nicht signifikant über die Dosierungsdauer von Tag 1 bis Tag 14. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von NUPLAZID (34 mg) betrug das mittlere (SD) scheinbare Verteilungsvolumen 2173 (307) L.

Elimination

Metabolismus

Pimavanserin wird überwiegend durch CYP3A4 und CYP3A5 und in geringerem Maße durch CYP2J2, CYP2D6 und verschiedene andere CYP- und FMO-Enzyme metabolisiert. CYP3A4 ist das wichtigste Enzym, das für die Bildung des wichtigsten aktiven Metaboliten (AC-279) verantwortlich ist. Pimavanserin verursacht keine klinisch signifikante CYP-Hemmung oder Induktion von CYP3A4. Basierend auf In-vitro-Daten ist Pimavanserin kein irreversibler Inhibitor eines der wichtigsten hepatischen und intestinalen menschlichen CYP-Enzyme, die am Arzneimittelmetabolismus beteiligt sind (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4).

Basierend auf In-vitro-Studien spielen Transporter keine signifikante Rolle bei der Disposition von Pimavanserin.

AC-279 ist weder ein reversibler noch ein irreversibler (stoffwechselabhängiger) Hemmstoff für eines der wichtigsten hepatischen und intestinalen menschlichen CYP-Enzyme, die am Arzneimittelstoffwechsel beteiligt sind (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4). AC-279 verursacht keine klinisch signifikante CYP3A-Induktion und es wird nicht vorhergesagt, dass es eine Induktion anderer CYP-Enzyme verursacht, die am Arzneimittelstoffwechsel beteiligt sind.

Ausscheidung

Nach 10 Tagen wurden etwa 0,55 % der 34 mg oralen Dosis von 14C-Pimavanserin als unverändertes Arzneimittel im Urin und 1,53 % mit den Fäkalien ausgeschieden.

Weniger als 1 % der verabreichten Dosis von Pimavanserin und seinem aktiven Metaboliten AC-279 wurden im Urin wiedergefunden.

Spezifische Populationen

Populations-PK-Analysen zeigten, dass Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Gewicht keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Pimavanserin haben. Darüber hinaus zeigte die Analyse, dass die Exposition von Pimavanserin bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung ähnlich war wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Die Auswirkungen anderer intrinsischer Faktoren auf die Pharmakokinetik von Pimavanserin sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Auswirkungen intrinsischer Faktoren auf die Pharmakokinetik von Pimavanserin

*Weniger als 10 % der verabreichten Dosis von NUPLAZID wurde im Dialysat wiedergefunden.

Arzneimittelwechselwirkungsstudien

CYP3A4-Inhibitor

Ketoconazol, ein starker Inhibitor von CYP3A4, erhöhte die Cmax von Pimavanserin um das 1,5-Fache und die AUC um das 3-Fache. Populations-PK-Modellierung und Simulation zeigen, dass die Steady-State-Exposition (Cmax,ss und AUCtau) für 10 mg Pimavanserin mit Ketoconazol ähnlich ist wie die Exposition für 34 mg Pimavanserin allein.

CYP3A4-Induktor: In einer klinischen Studie, in der Einzeldosen von 34 mg Pimavanserin an den Tagen 1 und 22 verabreicht wurden und 600 mg Rifampin, ein starker CYP3A4-Induktor, täglich an den Tagen 15 bis 21 verabreicht wurde, verringerten sich die Cmax und die AUC von Pimavanserin um 71 % bzw. 91 % im Vergleich zu den Plasmakonzentrationen vor Rifampin. In einer Simulation mit einem mäßigen CYP3A4-Induktor (Efavirenz) sagten physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Modelle voraus, dass die Cmax,ss und AUCtau von Pimavanserin im Steady-State um etwa 60 % bzw. 70 % abnahmen.

Es gibt keine Auswirkungen von Pimavanserin auf die Pharmakokinetik von Midazolam, einem CYP3A4-Substrat, oder Carbidopa/Levodopa, wie in Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 2 : Auswirkungen von Pimavanserin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Tiertoxikologie und / oder Pharmakologie

Phospholipidose (schaumige Makrophagen und/oder zytoplasmatische Vakuolen) wurde in mehreren Geweben und Organen von Mäusen, Ratten und Affen nach täglicher oraler Verabreichung von Pimavanserin beobachtet. Das Auftreten der Phospholipidose war sowohl dosis- als auch zeitabhängig. Die am stärksten betroffenen Organe waren die Lunge und die Nieren. Bei Ratten war die diffuse Phospholipidose mit einem erhöhten Lungen- und Nierengewicht, klinischen Symptomen im Zusammenhang mit der Atmung, einschließlich Rasselgeräuschen, erschwerter Atmung und Keuchen, Degeneration der Nierentubuli und bei einigen Tieren mit fokalen/multifokalen chronischen Entzündungen in der Lunge verbunden, und zwar bei einer Exposition, die ≥10-mal so hoch war wie die für den Menschen empfohlene Höchstdosis (MRHD) von 34 mg/Tag auf der Grundlage der AUC. Phospholipidose verursachte bei Ratten bei Expositionen, die ≥16-mal so hoch waren wie die MRHD von 34 mg/Tag auf der Grundlage der AUC, Todesfälle. Die chronische Entzündung in der Rattenlunge war durch minimale bis leichte fokale kollagen-positive Fibroplasie gekennzeichnet, wie durch spezialisierte Färbung gezeigt wurde. Bei Affen, die 12 Monate lang behandelt wurden (Exposition mit dem 9-fachen der MRHD), wurde keine chronische Entzündung der Lunge festgestellt. Ausgehend von den Expositionen beim geschätzten No Observed Effect Level (NOEL) für chronische Lungenentzündung bei Ratten ergibt sich eine 5- bis 9-fache Sicherheitsspanne nach 6-monatiger Behandlung und eine 2- bis 4-fache Sicherheitsspanne nach 24-monatiger (lebenslanger) Behandlung im Vergleich zur Exposition beim MRHD. Die Relevanz dieser Ergebnisse für das Risiko beim Menschen ist nicht klar.

Klinische Studien

Die Wirksamkeit von NUPLAZID 34 mg zur Behandlung von Halluzinationen und Wahnvorstellungen im Zusammenhang mit der Psychose der Parkinson-Krankheit wurde in einer 6-wöchigen, randomisierten, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie nachgewiesen. In dieser ambulanten Studie wurden 199 Patienten im Verhältnis 1:1 auf NUPLAZID 34 mg oder Placebo einmal täglich randomisiert. Die Studienpatienten (männlich oder weiblich und 40 Jahre oder älter) hatten eine Parkinson-Diagnose, die mindestens ein Jahr vor Studienbeginn gestellt wurde, und wiesen psychotische Symptome (Halluzinationen und/oder Wahnvorstellungen) auf, die nach der Parkinson-Diagnose begannen und schwerwiegend und häufig genug waren, um eine Behandlung mit einem Antipsychotikum zu rechtfertigen. Bei Studienbeginn mussten die Patienten einen Mini-Mental State Examination (MMSE)-Wert von ≥21 haben und in der Lage sein, ihre Symptome selbst anzugeben. Die Mehrheit der Patienten nahm bei Studienbeginn Medikamente gegen Parkinson ein; diese Medikamente mussten mindestens 30 Tage vor Studienbeginn und während des gesamten Studienzeitraums stabil sein.

Die an die Parkinson-Krankheit angepasste Skala zur Bewertung positiver Symptome (SAPS-PD) wurde zur Bewertung der Wirksamkeit von NUPLAZID 34 mg verwendet. Die SAPS-PD ist eine 9-Punkte-Skala, die aus den Bereichen Halluzinationen und Wahnvorstellungen der SAPS für die Parkinson-Krankheit angepasst wurde. Jedes Item wird auf einer Skala von 0-5 bewertet, wobei 0 für keine und 5 für schwere und häufige Symptome steht. Daher kann der SAPS-PD-Gesamtwert zwischen 0 und 45 liegen, wobei höhere Werte einen höheren Schweregrad der Erkrankung widerspiegeln. Eine negative Veränderung der Punktzahl bedeutet eine Verbesserung. Die primäre Wirksamkeit wurde anhand der Veränderung des SAPS-PD-Gesamtscores vom Ausgangswert bis zur 6. Woche bewertet.

Wie in Tabelle 3, Abbildung 3 und Abbildung 4 dargestellt, war NUPLAZID 34 mg (n=95) Placebo (n=90) statistisch signifikant überlegen, was die Verringerung der Häufigkeit und/oder des Schweregrads von Halluzinationen und Wahnvorstellungen bei Patienten mit PDP anbelangt, wie von zentralen, unabhängigen und verblindeten Beurteilern anhand der SAPS-PD-Skala gemessen. Eine Wirkung wurde sowohl bei den Halluzinationen als auch bei den Wahnvorstellungen auf der SAPS-PD-Skala festgestellt.

Tabelle 3 : Ergebnisse der primären Wirksamkeitsanalyse auf der Grundlage des SAPS-PD (N=185)

Endpunkt	Behandlungsgruppe	Mittlerer Ausgangswert (SD)	LS Mittlere Veränderung vom Ausgangswert (SE)	Placebo-subtrahierte Differenz* (95% CI)
SAPS-PD	NUPLAZID	15.9 (6.12)	-5.79 (0.66)	-3.06† (-4.91, -1.20)
	Placebo	14.7 (5.55)	-2.73 (0.67)	—
SAPS-PD Halluzinationen‡	NUPLAZID	11.1 (4.58)	-3.81 (0.46)	-2.01 (-3.29, -0.72)
	Placebo	10.0 (3.80)	-1,80 (0,46)	—
SAPS-PD Delusions‡	NUPLAZID	4,8 (3.59)	-1.95 (0.32)	-0.94 (-1.83, -0.04)
	Placebo	4.8 (3.82)	-1.01 (0.32)	—
SD: Standardabweichung; SE: Standardfehler; LS-Mittelwert: kleinster quadratischer Mittelwert; CI: Konfidenzintervall. *Differenz (Arzneimittel minus Placebo) im kleinsten quadratischen Mittelwert der Veränderung vom Ausgangswert. † Statistisch signifikant besser als Placebo. ‡Unterstützende Analyse.

Die Wirkung von NUPLAZID auf die SAPS-PD verbesserte sich während des sechswöchigen Studienzeitraums, wie in Abbildung 3 dargestellt.

Abbildung 3 : SAPS-PD-Veränderung vom Ausgangswert bis zur 6-wöchigen Gesamtstudienbehandlung

Abbildung 4 : Anteil der Patienten mit SAPS-PD-Score-Verbesserung am Ende von Woche 6 (N=185)

Motorische Funktion bei Patienten mit Halluzinationen und Wahnvorstellungen im Zusammenhang mit der Psychose der Parkinson-Krankheit

NUPLAZID 34 mg zeigte im Vergleich zu Placebo keine Wirkung auf die motorische Funktion, gemessen anhand der Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Parts II und III (UPDRS Parts II+III) (Abbildung 5). Eine negative Veränderung der Punktzahl bedeutet eine Verbesserung. Die UPDRS Teile II+III wurde verwendet, um den Zustand der Parkinson-Krankheit der Patienten während der 6-wöchigen Doppelblindbehandlung zu beurteilen. Der UPDRS-Score wurde als Summe der 40 Items aus den Aktivitäten des täglichen Lebens und der motorischen Untersuchung berechnet, mit einem Bereich von 0 bis 160.

Abbildung 5: Motorische Funktionsveränderung von Baseline bis Woche 6 in UPDRS Teile II+III (LSM – SE)