Die drei häufigsten Arten von Hirntumoren sind intrakranielle Metastasen, die sich von anderen primären Krankheitsherden ausbreiten, Meningeome, die meist gutartig sind, und das Glioblastoma multiforme (GBM), der häufigste und tödlichste primäre bösartige Hirntumor bei Erwachsenen. Die mediane Überlebenszeit bei GBM beträgt nach der Standardbehandlung etwa 15 Monate ab dem Zeitpunkt der Diagnose. Derzeit gibt es keine kurativen Therapieoptionen für GBM, und die Behandlung umfasst eine maximale chirurgische Resektion, Strahlentherapie (RT) und Chemotherapie. Die Wirksamkeit dieser Therapien wird durch hohe Raten von Tumorrezidiven, behandlungsbedingte Toxizität, aufkommende Therapieresistenz und anhaltende neurologische Verschlechterung eingeschränkt. Es gibt nur wenige systemische Therapien für GBM, und Temozolomid (TMZ) ist das bevorzugte Chemotherapeutikum der ersten Wahl, das in Kombination mit RT nach chirurgischer Resektion und später als Erhaltungstherapie verabreicht wird1. Tumor Treating Fields (TTFields) ist eine neue Behandlungsmethode für GBM, die von Novocure, einem weltweit tätigen Onkologieunternehmen, entwickelt wurde und eine Vorreiterrolle spielt. Die Behandlung mit TTFields bietet GBM-Patienten nachweislich einen signifikanten klinischen Nutzen.

Die TTFields-Behandlungsmethode geht auf Professor Yoram Palti (emeritierter Professor für Physiologie und Biophysik am Technion Israel Institute of Technology in Haifa, Israel) zurück, der die Hypothese aufstellte, dass elektrische Wechselfelder im mittleren Frequenzbereich die Teilung von Krebszellen stören und den Tod von Krebszellen herbeiführen könnten. Professor Palti ging davon aus, dass elektrische Felder im Frequenzbereich von 100-300 kHz in sich schnell teilende Krebszellen eindringen und wesentliche Prozesse und Zellstrukturen stören können, was zum apoptotischen Zelltod führt. Um seine Hypothese zu testen, richtete Professor Palti ein Heimlabor ein, in dem er erfolgreich nachweisen konnte, dass elektrische Wechselfelder bei Anwendung tumorzellspezifischer Frequenzen (200 kHz für GBM) die Zellteilung unterbrechen, was zum Tod der Krebszellen führt, aber gesunde Zellen verschont. Ermutigt durch diese Ergebnisse wurde Novocure im Jahr 2000 gegründet und hat sich zu einem internationalen Onkologieunternehmen mit mehr als 600 Mitarbeitern und Niederlassungen in den Vereinigten Staaten, Europa und Asien entwickelt. In fast 20 Jahren kontinuierlicher Forschung hat Novocure viele wichtige Meilensteine erreicht (Abb. 1) und sich als innovatives Unternehmen in der Onkologie etabliert, das sich der Verbesserung des Lebens von Menschen mit Krebs verschrieben hat.

Wirkungsmechanismus von TTFeldern

TTFelder sind elektrische Wechselfelder niedriger Intensität und mittlerer Frequenz, die auf sich schnell teilende Gliom- und andere Krebszellen2,3 einwirken, insbesondere während der Metaphase, Anaphase und Telophase der mitotischen Zellteilung. Wenn ein elektrisches Wechselfeld über einer Krebszelle erzeugt wird, bewegen sich geladene Moleküle innerhalb der Zelle hin und her und dipolare Moleküle drehen sich. Bei ausreichend hohen Frequenzen nimmt die Beweglichkeit solcher Moleküle ab. Moleküle mit einem hohen elektrischen Dipolmoment wie Tubulindimere und Septine sind daher gezwungen, sich bei einer gleichmäßigen Feldverteilung, wie sie in Zellen während der Metaphase entsteht, in Richtung der elektrischen Wechselfelder (TTFelder) auszurichten. Dadurch werden die Bildung der Mikrotubulusspindel und die Lokalisierung der Septinfasern während der Metaphase gestört, was zu einer mitotischen Katastrophe führt, die in einem mitotischen Zelltod enden kann. Viele der Zellen sind jedoch in der Lage, von der Metaphase in die Anaphase und Telophase überzugehen. Während dieser Phasen nimmt die sich teilende Zelle die Form einer Sanduhr an, während sie beginnt, sich in zwei verschiedene Tochterzellen zu teilen, was ein ungleichmäßiges elektrisches Wechselfeld verursacht. Dieses ungleichmäßige Feld bewirkt, dass polarisierte Zellbestandteile in Richtung der Spaltfurche der beiden Tochterzellen wandern (ein Effekt, der als Dielektrophorese bezeichnet wird), und die sich teilenden Zellen können sich nicht richtig teilen. Insgesamt kann die antimitotische Wirkung von TTF-Feldern letztlich zum Zelltod oder zur Bildung von anormalen sich teilenden Zellen mit einer ungeraden Anzahl von Chromosomen führen (Abb. 2).

Laufende Forschungsarbeiten deuten darauf hin, dass TTF-Felder auch die Reparatur von DNA-Schäden hemmen, die Zellmigration und -invasion beeinträchtigen4 und die Autophagie hochregulieren5. Die entstehenden Tochterzellen weisen verschiedene Formen des Zelltods auf, darunter auch den immunogenen Zelltod, was darauf hindeutet, dass die Kombination von TTF-Feldern mit Immuntherapien die körpereigene Antitumorimmunität verstärken könnte6. In präklinischen Studien wurde bei menschlichen Glioblastom-Zelllinien und in Tier-Tumormodellen eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Chemotherapie in Kombination mit TTF-Feldern nachgewiesen2,3,7. Es wurde auch über einen synergistischen Effekt zwischen TTFields und RT berichtet, was darauf hindeutet, dass GBM-Patienten von dieser Kombination profitieren könnten8.

TTFields-Behandlung – das Optune®-Verabreichungssystem

TTFields werden GBM-Patienten mit dem vom Patienten zu Hause zu bedienenden Optune-Gerät verabreicht, das elektrische Wechselfelder über Wandleranordnungen auf der rasierten Kopfhaut des Patienten abgibt. Die Optune-Geräte der ersten und zweiten Generation sind in Abb. 3 dargestellt. Das Gerät der zweiten Generation weist Verbesserungen im Design auf, die die Erfahrung der Patienten mit der TTFields-Behandlung verbessern sollen. Mit einem Gewicht von etwa 1,2 kg ermöglicht das leichte Design den Patienten, während der Behandlung ihren normalen täglichen Aktivitäten nachzugehen (Abb. 3).

Das Optune-System besteht aus zwei Hauptkomponenten – dem Generator für das elektrische Feld und zwei Paaren von Transducer-Arrays, die die Felder nichtinvasiv an den Tumorort abgeben. Zu den weiteren Designverbesserungen gehört die Verfügbarkeit von hellbraunen Arrays, die weniger auffällig sind. Aus kosmetischen Gründen können die Patienten die Arrays unter einem Schal, einem Hut oder einer Perücke verbergen. Der tragbare Feldgenerator kann über das Stromnetz oder über eine wiederaufladbare Batterie betrieben werden.

Die genaue Platzierung der Schallkopf-Arrays ist wichtig, um die klinische Wirkung der TTFelder zu optimieren. Novocure hat das NovoTAL-Softwaresystem entwickelt, um die Anordnung der Felder auf der Grundlage der individuellen Kopfgröße des Patienten, der Lage des Tumors und der Magnetresonanztomographie-Daten für die spezifischen Merkmale des Tumors des Patienten zu optimieren9. Präklinische Studien zeigen, dass die Wirkung von TTFeldern mit der Intensität zunimmt, was unterstreicht, wie wichtig es ist zu verstehen, wie sich die Intensitäten der TTFelder innerhalb der Tumorregion verteilen. Es gibt keine praktischen Mittel zur Messung der Feldintensitäten im Hirngewebe und in den Tumoren von Patienten, die behandelt werden. Simulationen und Modellierung sind die wichtigsten Instrumente zur Gewinnung dieser wichtigen Daten (Abb. 4). Simulationsbasierte Studien mit realistischen Kopfmodellen haben gezeigt, dass TTFelder das Hirn- und Tumorgewebe effektiv durchdringen. Die Feldverteilung ist heterogen und hängt von der Anatomie des einzelnen Patienten, den physikalischen Eigenschaften der verschiedenen Gewebetypen und der Lage des Tumors ab10. Die Position der Arrays kann daher mit dem NovoTAL-System optimiert werden, um maximale Feldintensitäten in die Tumorregion des einzelnen Patienten zu bringen10,11.

Klinische Entwicklung von TTF-Feldern für Glioblastoma multiforme

Frühe präklinische Daten haben gezeigt, dass TTF-Felder die Zellproliferation in Tumormodellen im Tierversuch stoppen und in Kombination mit einer Chemotherapie eine additive Behandlungswirkung haben2,3 Die ermutigenden Ergebnisse einer First-in-Man-Studie bei verschiedenen Krebsarten führten 2004 zur Einleitung einer klinischen Pilotstudie (EF-07) mit 20 rezidivierten und neu diagnostizierten GBM-Patienten, die die Durchführbarkeit der Behandlung von GBM mit TTF-Feldern bestätigte2,3. Vier der Patienten aus der Pilotstudie sind noch am Leben12. Die anschließende klinische Phase-III-Studie EF-11 belegte die Wirksamkeit und Sicherheit von TTFields bei rezidivierendem GBM13 und führte zur Zulassung durch die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) im Jahr 2011.

Stupp et al. berichteten 20051 über ein Protokoll, das bis heute als das definitive Protokoll für die Behandlung von neu diagnostiziertem GBM gilt und manchmal als Stupp-Protokoll bezeichnet wird. Nach der maximal sicheren chirurgischen Tumorentfernung erhielt der Patient RT plus TMZ, gefolgt von einer TMZ-Erhaltungstherapie. Im Vergleich zur alleinigen RT-Therapie verlängerte die Kombination von RT und TMZ das mediane Gesamtüberleben der GBM-Patienten signifikant um 2,5 Monate (medianes Gesamtüberleben 12,1 Monate bzw. 14,6 Monate), und die Zwei-Jahres-Überlebensrate lag bei 10,4 % für RT allein gegenüber 26,5 % für GBM-Patienten in der Behandlungsgruppe RT plus TMZ. Damals waren diese Ergebnisse bahnbrechend.

Novocure startete eine zweite klinische Phase-III-Studie (EF-14) für neu diagnostiziertes GBM, um die Wirksamkeit und Sicherheit von TTFields in Kombination mit der Erhaltungstherapie TMZ zu testen. 2015 und 2017 veröffentlichten Stupp et al. die Zwischen14 bzw. Endergebnisse15 der Phase-III-Studie EF-14, die zeigten, dass die Zugabe von TTFields zur Erhaltungsphase des Stupp-Protokolls das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) bei neu diagnostizierten GBM-Patienten weiter verbesserte. Die Zugabe von TTFields zur TMZ-Erhaltungstherapie erhöhte das OS signifikant um 4,9 Monate im Vergleich zu Patienten, die nur TMZ erhielten (20,9 Monate bzw. 16,0 Monate)15. Die Patienten in der EF-14-Studie hatten sich bereits vor der Aufnahme in die Studie einer maximalen chirurgischen Resektion mit anschließender RT plus TMZ unterzogen, und die mediane Zeit von der Diagnose bis zur Randomisierung betrug für beide Gruppen 3,8 Monate. Daher betrug das mediane OS für die TTFields plus TMZ-Gruppe 24,7 Monate ab dem Zeitpunkt der Diagnose. Die Zwei- und Fünf-Jahres-Überlebensraten ab Randomisierung betrugen bei Patienten, die TTFields plus TMZ erhielten, 43 % bzw. 13 %, verglichen mit 31 % bzw. 5 % bei Patienten, die nur TMZ erhielten. Diese Daten führten zur FDA-Zulassung der TTFields-Therapie in Kombination mit TMZ für die Behandlung von neu diagnostizierten GBM-Patienten im Jahr 2015. Die Bedeutung dieser Ergebnisse spiegelt sich in der Empfehlung der klinischen Praxisrichtlinien der Kategorie 1 des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) für TTFields plus TMZ als Standardtherapieoption für neu diagnostiziertes GBM wider16. Eine kürzlich durchgeführte Analyse, bei der ein integriertes Überlebensmodell auf die Ergebnisse der EF-14-Studie17 angewandt wurde, ergab, dass Patienten, die mit TTFields plus TMZ behandelt wurden, eine zusätzliche Überlebenszeit von 1,8 Jahren hatten (TTFields plus TMZ, 4,2 Jahre gegenüber TMZ allein, 2,4 Jahre). Patienten, die im Jahr 2 nach Beginn der Behandlung mit TTFields noch lebten, hatten eine Wahrscheinlichkeit von 20,7 %, bis zum Jahr 10 zu überleben.

Der einzigartige Wirkmechanismus von TTFields unterstreicht die wichtigsten Punkte in Bezug auf seine wirksame Verabreichung und seinen klinischen Nutzen. Im Gegensatz zu Chemotherapeutika sind TTFields nur dann aktiv, wenn die Arrays auf der Kopfhaut befestigt sind und die elektrischen Wechselfelder zwischen den Transducer-Arrays erzeugt werden. Als lokoregionale und nicht-invasive gezielte Therapie hat TTFields den Vorteil, dass systemische Nebenwirkungen, die mit Chemotherapie und gezielten systemischen Therapien verbunden sind, vermieden werden. Die primäre behandlungsbedingte Nebenwirkung, die bei einigen Patienten mit TTFields auftritt, ist eine Hautreizung unterhalb der Arrays, die in den meisten Fällen vorhersehbar und leicht beherrschbar ist. Da keine systemischen Nebenwirkungen auftreten, können TTFields potenziell mit anderen therapeutischen Modalitäten kombiniert werden, mit der Gewissheit, dass die TTFields-Behandlung einen synergistischen klinischen Nutzen mit zielgerichteten Behandlungen bieten kann, ohne die systemischen Nebenwirkungen zu verstärken. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) ist ein wichtiges Anliegen bei der Behandlung von Hirntumoren, und die Kombination von TTFields mit TMZ hatte keinen negativen Einfluss auf die HRQoL von GBM-Patienten, mit Ausnahme von Hautjucken18, einer erwarteten Folge der langfristigen Anwendung der Wandlerarrays auf der rasierten Kopfhaut der Patienten. Tatsächlich ging die bei den mit TTFields behandelten Patienten beobachtete längere PFS mit einer längeren Zeit bis zur progressionsbedingten Verschlechterung in mehreren wichtigen HRQoL-Skalen einher.

Im Gegensatz zu systemischen Krebstherapien wirken TTFields nur gegen sich schnell teilende Krebszellen, solange die Wandler-Arrays auf der Kopfhaut kleben und die TTFields aktiv sind. Folglich ist die durchschnittliche tägliche Nutzung des Geräts (oder die Therapietreue) eine entscheidende Komponente für den klinischen Nutzen. Die GBM-Studien der Phase III zeigten einen Überlebensvorteil für Patienten mit einer maximalen monatlichen Compliance-Rate von ≥75 %. Weitere Analysen zeigten, dass die Überlebensraten ab einer >50%igen Therapietreue verbessert werden und dass Patienten, die eine 90%ige Therapietreue erreichen, nach fünf Jahren einen maximalen Nutzen aufweisen, wobei 29,3% der Patienten noch am Leben sind19.

Laufende TTFields-Forschung bei Hirntumoren und anderen Tumorarten

TTFields ist eine innovative Behandlungsmodalität, die sowohl für neu diagnostizierte als auch für rezidivierende GBM in den USA, Europa und Japan zugelassen ist. Der Wirkmechanismus ist auch für andere Krebsarten von Bedeutung. Novocure erforscht weiterhin den Einsatz von TTFields bei einer Reihe von Krebsarten des zentralen Nervensystems, einschließlich Hirnmetastasen von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) in der laufenden Phase-III-Studie METIS. Aufgrund des Behandlungserfolgs bei GBM werden TTF-Felder auch bei einer Reihe anderer solider Tumore außerhalb des Gehirns untersucht20. Klinische Studien der Phase II wurden bei Mesotheliom, Eierstockkrebs, NSCLC und Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse abgeschlossen. Phase-III-Studien bei Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse und NSCLC sind im Gange. Die FDA hat das TTFields-Verabreichungssystem als humanitäres Gerät für die Behandlung des Pleuramesothelioms eingestuft.

Die Patienten stehen weiterhin im Mittelpunkt der Arbeit von Novocure und leiten uns bei unserem Ziel, eine neuartige, sichere und wirksame Krebstherapie zu entwickeln, die das Überleben verlängert und gleichzeitig die Lebensqualität der Patienten erhält.