Bild: „Meiose: Sich teilende Pollenmutterzellen (am Ende der meiotischen Teilung) – Lilium-Pflanze. Optische Mikroskopietechnik: Hellfeld. Vergrößerung: 3000x (für Bildbreite 26 cm ~ A4 Format).“ von Doc. RNDr. Josef Reischig, CSc. – Archiv des Autors. Lizenz: CC BY-SA 3.0
Grundlegender Aufbau der Chromosomen
Ein Chromosom ist der Träger der Gene, der Moleküle, die letztlich dafür verantwortlich sind, die vererbte Information über die Proteinsynthese und damit die Funktionsweise der gesamten Zelle weiterzugeben.
Jedes Chromosom besteht aus einem Chromatidenpaar. Ähnliche Chromosomen liegen paarweise vor und werden als homologe Chromosomen bezeichnet.
Eine normale menschliche Körperzelle trägt zwei Sätze, 23 Paare homologer Chromosomen, also insgesamt 46 Chromosomen. Dies sind die diploiden Zellen.
Die männlichen und weiblichen Gameten-Zellen, die für die Fortpflanzung verantwortlich sind, haben nur einen Satz homologer Chromosomen, insgesamt 23, und werden als haploide Zellen bezeichnet.
Das Zentromer ist der Teil des Chromosoms, in dem die Schwesterchromatiden verbunden sind. Durch den Kinetochor heften sich die Spindelfasern während der Zellteilung am Zentromer an.
Das Zentromer spaltet jedes Chromosom in zwei Arme auf: der kurze Arm wird „p“ genannt und der längere Arm „q“. (p steht im Französischen für „petit“, was klein bedeutet.)
Aufgrund der Lage des Zentromers werden verschiedene Typen von Chromosomen beschrieben:
| Typ | Erklärung |
| Metazentrisch | Das Zentromer liegt in der Mitte; p- und q-Arme sind gleich lang. |
| Submetazentrisch | P- und q-Arme sind fast gleich lang. |
| Telozentrisch | Das Zentromer befindet sich in der Nähe des einen Endes; der p-Arm ist sehr klein. |
| Akrozentrisch | Der p-Arm ist klein, aber etwas länger als bei telozentrischen Chromosomen. |
Die Zellteilung besteht aus der Teilung des genetischen Materials und der Zytogenese. Das genetische Material kann entweder die Mitose oder die Meiose durchlaufen.
Mitose
In der Mitose entstehen aus einer diploiden Zelle zwei diploide Zellen. Die beiden so entstandenen Tochterzellen sind genetisch identisch mit der Mutterzelle.
Die Tabelle zeigt die verschiedenen Stadien der Mitose:
| Stadium | Erklärung |
| Zwischenphase | Bei der Zellteilung wechselt die mitotische Phase mit der Zwischenphase ab – der Zeit, in der sich die Zelle auf die Teilung vorbereitet. Die Synthese von Proteinen, zytoplasmatischen Organellen und genetischem Material ist das Kennzeichen dieser Phase. |
| Prophase | Die Chromosomenkondensation und der Beginn der mitotischen Spindelbildung kennzeichnen die Prophase. |
| Metaphase | Die Trennung der Chromosomen nach der Anheftung der Mikrotubuli am Zentromer und die richtige Ausrichtung entlang der Metaphasenplatte oder der Äquatorialplatte erfolgt in der Metaphase. Metaphase-Kontrollpunkte sorgen für eine gleichmäßige Verteilung der Chromosomen am Ende der mitotischen Phase der Zellteilung. |
| Anaphase | Die Anaphase gipfelt in der Bildung identischer Tochterchromosomen. In dieser Phase werden die Kohäsine, die die Schwesterchromatiden zusammenhalten, gespalten. Die Mikrotubuli verkürzen sich und ziehen einen Satz neu gebildeter Tochterchromosomen zu den gegenüberliegenden Enden der Zelle. |
| Telophase | Abgeleitet vom griechischen Wort „telos“, das das Ende bedeutet, ist die Telophase das Ende der mitotischen Phase der Zellteilung. Sie stellt in vielerlei Hinsicht eine Umkehrung der Prophase dar. Am Ende der Telophase entstehen zwei Tochterkerne mit einem identischen Chromosomensatz. |
Meiose
Es gibt zwei Phasen der Meiose, nämlich Phase I und Phase II.
In Phase I findet eine reduktive Teilung statt. Das Chromosomen-Crossover, ebenfalls ein einzigartiges Merkmal der Phase I, führt zu einem Austausch von genetischem Material zwischen homologen Chromosomen. Das Endergebnis der Meiose ist die Bildung von vier genetisch unterschiedlichen haploiden Zellen. Durch die Fusion zweier haploider Keimzellen während der Befruchtung wird die diploide Natur des Embryos wiederhergestellt.
Fehler in der Meiose wie die Nicht-Disjunktion sind eine der häufigsten Ursachen für Fehlgeburten und Entwicklungsstörungen, die auf eine genetische Ursache zurückzuführen sind.
Die Phase I der Meiose lässt sich wie folgt zusammenfassen:
| Stadium | Erklärung |
| Prophase I | Dies ist die längste Phase der Meiose. In der Prophase findet eine Chromosomenkreuzung statt, die zur genetischen Variation in den entstehenden haploiden Tochterzellen führt. Die Prophase wird in die folgenden Stadien unterteilt:
|
| Metaphase I | In diesem Stadium bewegen sich homologe Chromosomenpaare entlang der Metaphasenplatte. |
| Anaphase I | Homologe Chromosomen bewegen sich in dieser Phase aufgrund der Verkürzung der Kinetochor-Mikrotubuli in Richtung der gegenüberliegenden Pole. |
| Telophase I | Dieses Stadium markiert das Ende der ersten meiotischen Teilung. Es entstehen zwei Tochterzellen, die sich genetisch von der Mutterzelle unterscheiden und über die halbe Anzahl an Chromosomen verfügen. Jedes Chromosom besteht aus einem Chromatidenpaar. |
Phase II der Meiose ist identisch mit der Mitose. Sie beinhaltet die Trennung der Schwesterchromatiden entlang der Äquatorialebene; so entstehen am Ende der Meiose vier haploide Zellen.
Mit dieser grundlegenden Einsicht in die normale chromosomale Anatomie und die Zellteilung sind wir in der Lage, zur Nondisjunction überzugehen.
Definition der Nondisjunktion
Das Versagen der korrekten Trennung zweier homologer Chromosomen oder der Schwesterchromatiden während der Zellteilung wird als Nondisjunktion bezeichnet.
Geschichte
Die Entdeckung der Nondisjunktion wurde im Frühjahr 1910 von Calvin Bridges und Thomas Hunt Morgan gemacht. Sie entdeckten bei der Untersuchung der Geschlechtschromosomen von Drosophila melanogaster ein abweichendes Verhalten der Chromosomen.
Typen der Nondisjunktion
| Typ | Erklärung |
| Meiotische Nondisjunktion Phase I | Alle Haploide, die aus der primären Zelle stammen, sind abnormal. Zum Beispiel haben alle Spermien, die von einer primären Spermatozyte abstammen, insgesamt 22 oder 24 Chromosomen statt der üblichen 23. |
| Meiotische Nichtübergangsphase II | Nur die Hälfte der Haploide, die von der primären Zelle abstammen, sind abnormal. Ein Beispiel: Wenn eine sekundäre Spermatozyte, die die Meiose II durchläuft, von Nondisjunktion betroffen ist, ist nur die Hälfte der Spermien abnormal. |
| Mitotische Nondisjunktion | Nach dem Bruch der Spindelfasern während der Metaphase oder Anaphase führt die mitotische Nondisjunktion zur Bildung von trisomischen und monosomischen Tochterzellen, die bei einem Individuum zu Mosaikzelllinien führen. |
Etiogenese der Nondisjunction
Die molekularen Mechanismen der Nondisjunction lassen sich wie folgt kurz zusammenfassen:
| Mechanismus | Erklärung |
| Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Meiose | Mütterliche Eizellen neigen zu Segregationsfehlern, da ein Arrest der Eizellen in der Prophase I der Meiose dokumentiert ist. Daraus folgt, dass die meisten menschlichen Aneuploidie-Syndrome mütterlicherseits verursacht werden. |
| Altersbedingter Verlust von Cohesin-Bindungen | Cohesin ist für die Befestigung von Spindelfasern an den Schwesterchromatiden und die anschließende normale Trennung der Chromatiden verantwortlich. Ein längerer Stillstand der mütterlichen Eizelle in der Meiose führt zu einem Verlust der Cohesin-Bindungen und damit zu einer höheren Wahrscheinlichkeit einer fehlerhaften Befestigung der Spindel-Kinetochore-Mikrotubuli mit daraus resultierenden Segregationsfehlern. |
| Fehlfunktion des Spindle Assembly Checkpoint (SAC) | Der SAC sorgt für eine normale Trennung und Ausrichtung der Chromosomen während der Anaphase der Zellteilung. Ein gestörtes Funktionieren des SAC kann zur Nichtteilung führen. |
Diagnose von Nondisjunction
Nondisjunction kann klinisch durch eine Reihe von Tests identifiziert werden, wie in der folgenden Tabelle dargestellt:
| Test | Erläuterung |
| Polkörperdiagnose | Wird verwendet, um mütterlicherseits abgeleitete chromosomale Aneuploidien zu erkennen. |
| Karyotypisierung | Ein lichtmikroskopisches Verfahren zur Untersuchung von Zellen des ungeborenen Fötus, die durch eine Fruchtwasseruntersuchung gewonnen wurden. |
| Blastomerenbiopsie | Entnahme von Blastomeren aus der Zona pellucida zum Nachweis von Aneuploidie. Dieses Verfahren ist nicht ohne Risiken. |
| Präimplantationsdiagnostik | Angewandt bei Paaren mit einer Familienanamnese genetischer Störungen, die sich für eine In-vitro-Fertilisation entscheiden. |
Klinische Implikationen von Nondisjunction
Nondisjunction führt zu Aneuploidie – einem Zustand chromosomalen Ungleichgewichts. Der Verlust eines einzelnen Chromosoms wird als Monosomie bezeichnet, während der Gewinn eines einzelnen Chromosoms als Trisomie bezeichnet wird. Die meisten der so entstandenen Chromosomenaberrationen sind mit dem Leben unvereinbar und der Grund für die meisten Spontanabtreibungen im ersten Trimester.
Die Untersuchung der Nicht-Disjunktion zeigt einen Zusammenhang zwischen dem zunehmenden Alter der Mutter und der erhöhten Wahrscheinlichkeit einer Rekombination. Sie liefert auch eine Bestätigung der Chromosomentheorie der Vererbung (Bridges 1916).
Knudsons 2-Hit-Hypothese für die bösartige Transformation von Zellen propagiert die Existenz einer zweistufigen Metamorphose der normalen Zelle. Während der erste Hit angeboren sein soll, kann der zweite Hit durch mitotische Nicht-Disjunktion verursacht werden.
Die wenigen lebensfähigen syndromalen Chromosomenaberrationen lassen sich wie folgt zusammenfassen:
| Chromosomenaberration | Erklärung |
| Monosomie | Das Turner-Syndrom (XO) ist die einzige lebensfähige Monosomie, die mit dem Leben beim Menschen vereinbar ist. |
| Autosomale Aneuploidie | |
| Patau-Syndrom (Trisomie 13) | Trisomie von Chromosom 13 führt zum Patau-Syndrom. Es ist gekennzeichnet durch Mikrozephalie, intellektuelle Behinderung, Augenprobleme, urogenitale und muskuloskelettale Störungen. |
| Edwards-Syndrom (Trisomie 18) | Das Edwards-Syndrom ist gekennzeichnet durch das Vorhandensein eines zusätzlichen Segments – ganz oder teilweise – des Chromosoms 18. Charakteristische Merkmale sind Wachstumsverzögerung, Herzfehler, Mikrognathie, schwere geistige Behinderung und geballte Fäuste mit überlappenden Fingern. |
| Down-Syndrom | Die Trisomie 21 ist einer der häufigsten chromosomalen Segregationsfehler beim Menschen. Bekannt als „Down-Syndrom“ ist es durch Wachstumsverzögerung, intellektuelle Behinderung und zahlreiche neurologische und kardiovaskuläre Probleme gekennzeichnet. |
| Geschlechtschromosomen-Aneuploidie | |
| Turner-Syndrom (XO) | Wie bereits erwähnt, ist dies die einzige Monosomie, die mit dem Leben beim Menschen vereinbar ist. Es ist gekennzeichnet durch einen kurzen, geflochtenen Hals, normale Intelligenz, Kleinwuchs und ein höheres Risiko für Seh- und Hörstörungen. |
| Klinefelter-Syndrom (XXY) | Dieses Syndrom ist gekennzeichnet durch das Vorhandensein von 2 oder mehr X-Chromosomen bei Männern. Es ist gekennzeichnet durch primäre Sterilität, aggressives Verhalten und oft normale Intelligenz mit leichten Sprach- und Leseschwierigkeiten. |
| Supermännchen (XYY) | Dieses Syndrom ist durch den Genotyp XYY gekennzeichnet und tritt mit einer Häufigkeit von etwa 1 von 1.000 männlichen Geburten auf. Viele Patienten sind phänotypisch normal mit größerer Körpergröße, gelegentlichem aggressiven Verhalten und Lernbehinderungen. Sie ist das Ergebnis einer Nicht-Disjunktion in der väterlichen Meiosephase II. |
| Superweibchen (XXX) | Trisomie X, auch als Superweibchen bezeichnet, haben leichte neuropsychologische Störungen. In den meisten Fällen handelt es sich um eine Folge von Nichtüberschneidungen in der mütterlichen Meiose. |
| Uniparentale Disomie | Hierbei handelt es sich um eine einzigartige Kombination von Nichtüberschneidungen, die zu einer autosomalen Trisomie führen, und dem anschließenden Verlust des ungepaarten Chromosoms, was dazu führt, dass zwei Kopien eines Chromosoms uniparentalen Ursprungs vorhanden sind. Beispiele hierfür sind das Prader-Willi-Syndrom und das Angelman-Syndrom. |
| Mosaizismus-Syndrome | Eine frühfötale mitotische Nichtüberschneidung führt zur gleichzeitigen Existenz verschiedener Zelllinien bei ein und demselben Individuum. Die Hypomelanose von Ito ist ein Beispiel für solche Mosaizismus-Syndrome. |
Zusammenfassung
Chromosomen bestehen aus Chromatidenpaaren. Homologe Chromosomen liegen in Paaren vor. Wenn homologe Chromosomen oder Chromatiden bei der Zellteilung nicht ordnungsgemäß getrennt werden, spricht man von Nicht-Disjunktion.
Die Nicht-Disjunktion kann während der Meiosephase I oder II oder während der Mitose auftreten.
Es gibt viele Tests zur Diagnose der Nicht-Disjunktion.
Die Nicht-Disjunktion führt zu Aneuploidie. Während die meisten dieser chromosomalen Segregationsfehler zu Spontanaborten im ersten Trimester führen, sind nur wenige mit dem Leben vereinbar und führen zu variablen autosomalen und geschlechtschromosomalen aneuploiden Syndromen.
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