Nach dem Beginn seiner Karriere im Jahr 2001 arbeitete Mills mit einer Reihe von Modefirmen zusammen, vor allem mit Wilhelmina Models, bei denen er sein Model-Leben begann. 2004 gab Mills sein Debüt als Laufstegmodel für die Herbstkollektionen von Gucci und Yves Saint Laurent in Mailand und Paris. Anfang 2005 unterschrieb er einen Vertrag mit Dolce & Gabbana.

Seit vielen Saisons ist er fester Bestandteil der Shows von Dolce & Gabbana, Versace und Michael Kors. Im Jahr 2009 erschien Mills in der nackten Dolce & Gabbana Anthology Fragrance-Kampagne mit einer Reihe anderer etablierter Models, darunter Claudia Schiffer, Naomi Campbell und Tyson Ballou.

Im Jahr 2010 erschien er in Sex and the City 2 an der Seite von Kim Cattralls Figur, Samantha Jones. Im Januar 2011 war Mills eines der Models in der „New Look“-Kampagne von Lacoste, einem anderen Werbekonzept unter dem neuen Slogan „Unconventional Chic“. Die Anzeigen wurden von Mert und Marcus aufgenommen und zeigen Models in den ikonischen weißen Lacoste-Poloshirts, die über schicker schwarzer Abendgarderobe getragen werden.

In den Jahren 2011 und 2012 trat Mills in der CBS-Sitcom 2 Broke Girls auf und spielte die Rolle von Robbie, dem Freund von Max (Kat Dennings). Außerdem hatte er 2012 einen Cameo-Auftritt in Taylor Swifts Video zu „We Are Never Ever Getting Back Together“ als ihr ehemaliger Liebhaber.

Im Jahr 2012 wurde Mills von Models.com auf Platz drei der „The Money Guys“ gewählt. 2013 wurde er auf Platz fünf gewählt.

Im Jahr 2012 spielte Mills die Hauptrolle in Candyland, einem Kurzfilm, der von Jouri Smit geschrieben und inszeniert wurde. Der Film ist ein 19-minütiger Kunstfilm, der auf erschütternde Weise zeigt, in welchem Ausmaß der Missbrauch von verschreibungspflichtigen Medikamenten ein epidemisches Ausmaß erreicht hat. Der Film ist ein Stummfilm, aber stumm in dem Sinne, dass zwar Umgebungsgeräusche zu hören sind, nicht aber Stimmen.

Im Jahr 2013 spielte Mills die Hauptrolle in WRACKED, einem Kurzfilm unter der Regie von Victoria Mahoney, den er auch geschrieben und mitproduziert hat. Mills spielt Sean, der nach Verbüßung einer fünfjährigen Haftstrafe nach Hause kommt und sich mit „den Überresten eines unterbrochenen Lebens“ auseinandersetzen muss. Für diese Rolle gewann Mills den Preis für den besten Schauspieler beim Golden Egg Film Festival 2013. Der Film wurde außerdem für den besten Kurzfilm und den besten Nebendarsteller (Beau Knapp) nominiert.

Mills war eines der Gesichter in der Details-Ausgabe vom September 2015, für die er zusammen mit dreißig anderen männlichen Topmodels als Covermodel fungierte und von Mark Seliger fotografiert wurde.

Im Jahr 2018 spielte Mills die Hauptrolle in The Brave als Sgt. Joseph „McG“ McGuire, zusammen mit Mike Vogel und Anne Heche. Er spielte einen Kampfsanitäter, der in einer Elitegruppe des Militärgeheimdienstes arbeitet.

Im Jahr 2019 spielte Mills in The Enemy Within die Rolle des Special Agent Jason Bragg, zusammen mit Jennifer Carpenter und Morris Chestnut.

Im Jahr 2020 trat Mills der Besetzung von The Falcon and the Winter Soldier bei.